Pepys war eine Schlüsselperson bei dem Brand von 1666. Da er sah, dass der Wind das Feuer nach Westen trieb, befahl er dem Boot, nach Whitehall zu fahren, und informierte als erster den König über das Feuer. Der König befahl ihm, zum Oberbürgermeister zu gehen und ihm zu sagen, er solle damit beginnen, Häuser abzureißen.
Pepys fuhr mit einer Kutsche zurück zur Old St. Paul's Cathedral, bevor er zu Fuß durch die brennende Stadt aufbrach. Er fand den Oberbürgermeister, der sagte: "Herr! Was kann ich tun? Ich bin erschöpft: Die Menschen wollen mir nicht gehorchen. Ich habe Häuser niedergerissen; aber das Feuer holt uns schneller ein, als wir es tun können.
Mittags ging Pepys nach Hause und "hatte ein außerordentlich gutes Abendessen, und so fröhlich, wie wir um diese Zeit sein konnten". Am Abend beobachteten er und seine Frau das Feuer aus der Sicherheit von Bankside: Pepys schreibt, dass "es mich zum Weinen brachte, es zu sehen". Als er nach Hause zurückkehrte, traf Pepys seinen Sekretär Tom Hayter, der alles verloren hatte. Als er die Nachricht hörte, dass das Feuer immer weiter vorrückte, begann Pepys, seine Sachen im Mondschein zusammenzupacken.
Am 3. September kam um 4 Uhr morgens ein Karren an, und Pepys verbrachte einen Großteil des Tages damit, den Abtransport seines Besitzes zu organisieren. Viele seiner Wertsachen, darunter sein Tagebuch, wurden an einen Freund geschickt. Am nächsten Tag fuhr Pepys damit fort, den Abtransport seiner Habseligkeiten zu arrangieren. Zu diesem Zeitpunkt glaubte er, dass die Seething Lane in großer Gefahr schwebte, und schlug vor, Männer aus Deptford zu rufen, die ihm helfen sollten, Häuser abzureißen und das Eigentum des Königs zu verteidigen. Er beschrieb das Chaos in der Stadt und seinen merkwürdigen Versuch, seine eigenen Güter zu retten:
Sir W. Pen und ich zur Tower-Street, und dort trafen wir auf das Feuer, das drei oder vier Türen jenseits von Mr. Howells brannte, dessen Waren, der arme Mann, seine Tabletts und Schüsseln, Schaufeln usw., in den Zwingern die ganze Tower-Street entlang geschleudert wurden, und die Leute, die damit arbeiteten, von einem Ende zum anderen; das Feuer brach in dieser schmalen Straße aus, auf beiden Seiten, mit unendlicher Wut. Sir W. Batten, der nicht wusste, wie er seinen Wein entfernen sollte, grub eine Grube im Garten und legte ihn dort hinein; und ich nutzte die Gelegenheit, um alle Papiere meines Büros abzulegen, über die ich sonst nicht verfügen konnte. Und am Abend gruben Sir W. Pen und ich eine weitere Grube und legten unseren Wein hinein; und ich meinen Parmazankäse, sowie meinen Wein und einige andere Dinge.
- Tagebuch von Samuel Pepys, Dienstag, 4. September 1666.
Am Mittwoch, dem 5. September, wurde Pepys, der sich auf dem Boden seines Büros schlafen gelegt hatte, um 2 Uhr morgens von seiner Frau geweckt. Sie erzählte ihm, dass das Feuer All Hallows-by-the-Tower fast erreicht hatte und dass es am Fuße der Seething Lane lag. Er beschloss, sie und sein Gold - etwa 2350 Pfund - nach Woolwich zu schicken. In den folgenden Tagen wurde Pepys Zeuge von Plünderungen, Unruhen und Störungen. Am 7. September ging er zum Paul's Wharf und sah die Ruinen der St. Paul's Cathedral, seiner alten Schule und des Hauses seines Vaters. Trotz all dieser Zerstörungen waren Pepys' Haus, sein Büro und sein Tagebuch gerettet worden.
Das Tagebuch
Die vollständige und endgültige Ausgabe von Pepys' Tagebuch von Robert Latham und William Matthews wurde 1970-1983 bei Bell & Hyman, London, veröffentlicht. Es ist eines der wertvollsten Besitztümer Englands.