Am fünfzehnten Jahrestag des ursprünglichen Massakers von Woodsboro werden die Highschool-Schülerinnen Jenny Randall (Aimee Teegarden) und Marnie Cooper (Britt Robertson) von einem neuen Ghostface angegriffen und brutal ermordet, doch Jennys Bruder Kyle Randall (NickPalatas) gelingt es, zu entkommen und zu überleben.
Am folgenden Tag kehren Sidney (Neve Campbell) und Jerry Prescott (Matthew Lillard) nach Woodsboro zurück, um mit ihrer Publizistin Rebecca Walters (Alison Brie) für Sidneys neues Buch zu werben. Nachdem in Sidneys Mietwagen Beweise gefunden wurden, werden Sidney, Jerry, seine Freundin Denise Thompson (Bonnie Somerville) und Jerrys alter Freund Douglas Harris (Paul Rudd) Verdächtige in den Morden und müssen in der Stadt bleiben, bis die Morde aufgeklärt sind. Sidney und Jerrys Cousine Jill (Emma Roberts), die mit dem Verrat ihres Ex-Freundes Trevor Sheldon (Nico Tortorella) zu tun hat, erhält ebenso wie ihre Freundin Olivia Morris (Marielle Jaffe) einen Drohanruf von Ghostface. Jill und Olivia werden zusammen mit ihrem Freund Kirby Reed (Hayden Panettiere) von Dewey Riley (David Arquette), der jetzt Sheriff ist, zu ihren Anrufen befragt, während eine seiner Stellvertreterinnen, Judy Hicks (Marley Shelton), ihm in dem Fall assistiert. Währenddessen kämpft Deweys Frau, Gale Weathers-Riley (Courteney Cox), mit einer Schreibblockade und beschließt, stattdessen den Mord zu untersuchen.
Sidney und Jerry bleiben zusammen mit Kyle bei Jill und ihrer Tante Kate Roberts (Mary McDonnell). Später in dieser Nacht wird Olivia, die neben Jill und Kate wohnt, von Ghostface angegriffen und getötet, während Jill und Kirby entsetzt zusehen. Sidney, Jerry, Douglas, Kyle und Jill stürzen hinein, um Olivia zu retten, aber der Mörder verletzt sie und entkommt; Sidney, Jerry, Douglas, Kyle und Jill werden ins Krankenhaus gebracht. In der Parkgarage des Krankenhauses ermordet Ghostface Rebecca. Gale, der versucht, die Morde aufzuklären, holt sich die Hilfe von zwei Highschool-Filmfanatikern, Charlie Walker (Rory Culkin) und Robbie Mercer (Erik Knudsen), die erklären, dass sich der Mörder an die Regeln von Filmremakes hält. Charlie kommt zu dem Schluss, dass der Mörder wahrscheinlich auf einer an diesem Abend stattfindenden Party zuschlagen wird.
Gale geht zu der Partei, um Nachforschungen anzustellen. Ghostface verletzt sie, flieht aber, als Dewey eintrifft. Dewey bringt sie ins Krankenhaus. In Jills Haus stellen Sidney, Jerry, Douglas und Kyle fest, dass die mit der Bewachung des Hauses beauftragten Polizisten tot sind. Sie stellen auch fest, dass Jill das Haus verlassen hat und zu Kirby gegangen ist. Sidney, Jerry, Douglas und Kyle gehen hinunter, um es Kate mitzuteilen, aber der Mörder taucht auf, tötet Kate und verschwindet wieder. Nach der Ankunft der Abgeordneten Judy Hicks eilen Sidney, Jerry, Douglas und Kyle zu Kirbys Haus, um Jill allein zu retten.
Jill, Kirby, Charlie, Robbie und Trevor sind in Kirbys Haus, als Ghostface auftaucht und einen betrunkenen Robbie ermordet. Sidney und Jerry kommen am Haus an. Kirby ist gezwungen, auf Horrorfilm-Trivia zu antworten, um Charlie zu retten, der draußen gefesselt ist. Sidney, Jerry, Douglas und Kyle gehen nach oben, um Jill zu finden, und versprechen, zu Kirby zurückzukehren. Nachdem Kirby die Fragen von Ghostface beantwortet hat, geht sie nach draußen, um Charlie loszubinden, da sie glaubt, dass sie das Spiel gewonnen hat. Plötzlich sticht er ihr in den Bauch und entpuppt sich als Ghostface, bevor er sie zum Sterben zurücklässt. Sidney, Jerry, Douglas und Kyle werden mit Charlie und einem zweiten Ghostface konfrontiert, das sich als Jill entpuppt. Jill erklärt, dass ihr Motiv aus Wut und Eifersucht wegen des Ruhmes, den Sidney und Jerry dafür erhalten hatten, dass sie die Morde überlebt haben, bestand und dass sie Trevor als Ghostface reinlegen wollen; dann zieht sie Trevor aus einem Schrank und schießt ihm in den Kopf. Jill verrät dann Charlie und tötet auch ihn, um ihn als Trevors Komplizen anzuhängen und sich selbst zur einzigen Überlebenden zu machen. Jill sticht Sidney in den Bauch, dann schießt sie Jerry in die Schulter, nachdem er versucht hatte, sich an ihr zu rächen, dann schießt sie Douglas in den Arm und Kyle in das Bein und verstümmelt sich selbst, um es so aussehen zu lassen, als hätte Trevor sie angegriffen.
Sidney, Jerry, Douglas, Kyle und Jill werden dann ins Krankenhaus gebracht. Nachdem sie herausgefunden hat, dass Sidney, Jerry, Douglas und Kyle überlebt haben, begibt sie sich in Sidneys und Jerrys Krankenhauszimmer und versucht, sie fertigzustellen. Dewey, Gale, Douglas, Kyle und Judy schreiten ein, nachdem sie durch ein Detail von Gales Verletzung, das Jill irgendwie kannte, einen Hinweis auf die Verletzung erhalten hatten. Jill überwältigt die Retter von Sidney und Jerry, was Sidney und Jerry die Chance gibt, ihr in die Brust zu schießen, was sie schließlich tötet. Dewey ruft alle Polizeieinheiten zusammen, als Medienreporter draußen Jill als "die neue Sidney Prescott" bestätigen, ein Titel, der nur von kurzer Dauer wäre, und nach Jills Tod bittet Jerry Denise, ihn zu heiraten, und sie akzeptiert Sidney, Douglas, Kyle, Judy, Gale und Dewey nahmen an der Hochzeit von Jerry und Denise teil, und Denise wurde zu Denise Thompson-Prescott, und 6 Monate später haben Jerry und Denise zwei Kinder namens George Thomas Prescott und Jennifer Georgia Prescott und Sidney wurde eine Tante von Jerry und Denises Kindern.
