Paul Lawrence Modrich (geboren am 13. Juni 1946) ist ein amerikanischer Biochemiker. Er ist bekannt für seine Forschung über die Reparatur von DNA-Mismatches. Zusammen mit Aziz Sancar und Tomas Lindahl erhielt er den Nobelpreis für Chemie 2015.

Er wurde am 13. Juni 1946 in Raton, New Mexico, als Sohn von Laurence und Margaret Modrich geboren. Er hat einen jüngeren Bruder Dave. Sein Vater war Biologielehrer und Trainer für Basketball, Fußball und Tennis an der Raton High School, wo er 1964 seinen Abschluss machte.

Ausbildung und beruflicher Werdegang

Modrich absolvierte ein naturwissenschaftliches Studium und setzte seine Ausbildung in Biochemie und molekularer Biologie fort. Er ist seit vielen Jahren als Forscher und Hochschullehrer tätig und hat an renommierten Institutionen gearbeitet. Langfristig war er an der Duke University tätig, wo er bedeutende Forschungsgruppen leitete und zahlreiche Doktoranden und Postdoktoranden betreute. Außerdem ist er Mitglied bedeutender Forschungseinrichtungen und akademischer Gesellschaften.

Wissenschaftliche Beiträge zur DNA‑Mismatch‑Reparatur

Modrichs Forschung hat das Verständnis der sogenannten DNA‑Mismatch‑Reparatur (MMR) grundlegend geprägt. Diese Reparaturmechanismen beseitigen Fehler, die während der DNA‑Verdopplung entstehen, etwa falsch eingebaute Nukleotide oder kleine Insertionen/Deletionen. Seine wichtigsten Beiträge umfassen:

  • Die Aufklärung, wie Mismatch‑Erkennungsproteine die fehlerhaften Basen erkennen und an der DNA binden.
  • Die Identifikation und funktionelle Charakterisierung zentraler Komponenten des MMR‑Systems, insbesondere der Wechselwirkung zwischen Erkennungsproteinen (z. B. MutS/MutL in Bakterien bzw. deren eukaryotischen Homologen MSH/MLH) und Enzymen, die die beschädigte Strangstelle entfernen.
  • Die experimentelle Rekonstitution des Reparatursystems in vitro, wodurch gezeigt wurde, dass der Prozess ATP‑abhängig ist und eine koordinierte Abfolge von Erkennung, Strangdiskriminierung, Entfernung des fehlerhaften Abschnitts und anschließender DNA‑Synthese erfordert.
  • Die Aufklärung von Mechanismen zur Strangdiskriminierung: In Bakterien spielt die hemimethylierte DNA und das Enzym MutH eine Rolle, in eukaryotischen Zellen kommen stattdessen Replikationsfaktoren und Endonukleasen zum Einsatz.

Bedeutung für die Medizin

Die Arbeiten Modrichs haben direkte klinische Relevanz. Defekte in der Mismatch‑Reparatur sind Ursache bestimmter erblicher Krebsformen, insbesondere des hereditären nicht‑polypösen kolorektalen Karzinoms (Lynch‑Syndrom). Zudem führen MMR‑Defekte zu sogenannter micro‑satellite instability (MSI), die sowohl diagnostisch als auch prognostisch relevant ist. Heute werden MSI‑Status und MMR‑Defekte in der Tumordiagnostik genutzt, unter anderem als Prädiktor für die Wirksamkeit bestimmter Immuntherapien.

Anerkennung und Wirkung

Für seine grundlegenden Beiträge zur DNA‑Reparatur wurde Modrich international anerkannt, als Höhepunkt erhielt er 2015 den Nobelpreis für Chemie, gemeinsam mit Aziz Sancar (Forschung zur Nukleotid‑Exzisionsreparatur) und Tomas Lindahl (Forschung zur Basen‑Exzisionsreparatur). Seine Arbeiten haben nicht nur das molekulare Verständnis von Genomstabilität vertieft, sondern auch neue Wege in der Krebsdiagnostik und -therapie eröffnet.

Kurz zusammengefasst: Paul Modrich ist ein führender Forscher auf dem Gebiet der DNA‑Mismatch‑Reparatur. Seine experimentellen und konzeptionellen Beiträge haben sowohl die Grundlagenforschung vorangebracht als auch wichtige medizinische Anwendungen ermöglicht.