Bevor er in der NHL spielte, spielte Guerin 2 Saisons College-Hockey bei den Boston College Eagles. Im NHL Entry Draft 1989 wurde er von den New Jersey Devils als fünfter in der Gesamtwertung eingezogen. Er spielte Teile von 7 Spielzeiten mit den Devils und gewann mit ihnen 1995 den Stanley Cup.
Am 4. Januar 1998 handelten die Devils Guerin zusammen mit Valeri Zelepukin an die Edmonton Oilers im Austausch gegen Jason Arnott und Bryan Muir. Guerin spielte 4 Saisons bei den Oilers.
Am 15. November 2000 tauschten ihn die Oilers gegen die Boston Bruins im Tausch gegen Anson Carter ein, Boston's erste (Aleš Hemský) und zweite (Doug Lynch) Auswahlrunde im NHL Entry Draft 2001. Guerin spielte 2 Spielzeiten bei den Bruins und erzielte in seiner letzten Saison bei den Bruins 41 Tore.
Am 3. Juli 2002 unterzeichnete Guerin einen Fünfjahresvertrag über 45 Millionen Dollar mit den Dallas Stars, als er freier Agent wurde.
Er hat während seiner Zeit bei den Stars nicht so gut gespielt wie erwartet. In der NHL-Saison 2005/2006 erzielte er nur 40 Punkte, und die Stars beschlossen, seinen Vertrag aufzukaufen. Dallas musste Guerin zwei Drittel des verbleibenden Gehalts aus seinem Vertrag zahlen, der sich über doppelt so viele Jahre erstreckte.
Am 3. Juli 2006 unterzeichnete er einen Einjahresvertrag über 2 Millionen Dollar mit den St. Louis Blues. Während seiner Zeit bei den Blues spielte Guerin auf einer Linie mit seinem ehemaligen Oiler-Teamkollegen Doug Weight. Guerin spielte 1 Saison bei den Blues. Er erzielte 61 Tore und erzielte 47 Punkte. Guerin wurde für das All-Star Game 2007 ausgewählt, das bei den Dallas Stars ausgetragen wurde. Obwohl er für sein Spiel in Dallas kritisiert wurde, erhielt Guerin dennoch stehende Ovationen von den Fans. Am 2. Februar 2007 wurde er der 214. NHL-Spieler, der in 1.000 Spielen spielte.
Am 27. Februar 2007 tauschten die Blues Guerin gegen die San Jose Sharks im Austausch gegen Ville Nieminen, Jay Barriball und einen bedingten Erstrundenkick. Er bestritt mit ihnen 16 reguläre Saisonspiele.
Am 5. Juli 2007 unterzeichnete Guerin einen Zweijahresvertrag mit den New York Islanders. Am 9. Juli 2007 ernannten die Islanders Guerin zum Kapitän der Mannschaft. Damit war Guerin der 11. Kapitän in der Geschichte der Islanders. Er spielte 2 Spielzeiten bei den Islanders.
Am 4. März 2009 tauschten die Islanders Guerin gegen die Pittsburgh Penguins im Tausch gegen eine Auswahl aus der dritten Runde im NHL-Entry Draft 2009. Am 12. Juni 2009 gewann Guerin den Stanley Cup, nachdem die Penguins die Detroit Red Wings im Spiel 7 in der Joe Louis Arena mit 2:1 besiegten. Am 29. Juni 2009 unterzeichnete Guerin eine einjährige Vertragsverlängerung mit den Penguins mit einem stark reduzierten Gehalt, um die NHL-Saison 2009-10 durchzuspielen. Ein Vertrag für die NHL-Saison 2010/11 wurde ihm nicht angeboten.
Am 7. September 2010 luden die Philadelphia Flyers Guerin zu einem Probelauf in ihr Trainingslager ein. Sie entließen ihn am 4. Oktober vor Beginn der regulären Saison.
Am 6. Dezember 2010 gab Guerin bekannt, dass er sich vom Profi-Eishockey zurückzieht und als Pittsburgh Penguin in den Ruhestand geht. Am 6. Juni 2011 wurde er als Spielerentwicklungstrainer für die Penguins eingestellt. Am 6. Juni 2014 gab Penguins General Manager Jim Rutherford bekannt, dass Guerin zum Assistant General Manager des Teams befördert wird.
Guerin wurde 2013 zusammen mit seinem ehemaligen Teamkollegen Doug Weight in die Hockey Hall of Fame der Vereinigten Staaten aufgenommen.
