Während der Teilnahme an einer Vorschau des Films Stab, einem Film innerhalb eines Films, der auf den Woodsboro-Morden basiert, werden die Windsor College-Absolventen Maureen Evans, Hugh Daniels und Phil Stevens (Jada Pinkett Smith, David Spade und Omar Epps) von Ghostface ermordet. Phil wird in einer Toilette durch das Ohr gestochen, während er versucht, seltsame Wimmergeräusche zu belauschen. Der Mörder, der ein Ghostface-Kostüm trägt, kehrt dann zur Vorführung zurück und setzt sich neben Maureen, bevor er sie tödlich ersticht. Zuerst hält das Publikum die Tat für einen Publicity-Stunt, bis sie vor der Kinoleinwand tot umfällt. Hugh versucht, die Polizei zu rufen, doch der Mörder sticht ihm in den Rücken und bringt ihn damit um.
Am folgenden Tag kamen die Nachrichtenmedien, darunter die Lokaljournalistin Debbie Salt (Laurie Metcalf), auf das Windsor College, wo Sidney Prescott (Neve Campbell) und ihr Bruder Jerry Prescott (Matthew Lillard) sowie Jerrys Freund Tom Scott (Dax Shepard) nun zusammen mit ihrer besten Freundin Hallie (Elise Neal) und Sidneys neuem Freund Derek (Jerry O'Connell) studieren, der Woodsboro-Überlebende Randy Meeks (Jamie Kennedy) und Dereks bester Freund Mickey (Timothy Olyphant). Sidney erhält Streichanrufe, ist sich aber der jüngsten Morde nicht bewusst, bis sie von jemandem angewiesen wird, die Nachrichten zu sehen. Zwei weitere Überlebende aus Woodsboro treffen auf dem Campus ein: Officer Dwight "Dewey" Riley (David Arquette), der Sidney, Jerry und Tom helfen soll, und die Reporterin Gale Weathers (Courteney Cox), die über den Fall berichtet. Gale versucht, eine Konfrontation zwischen Sidney, Jerry, Tom und Cotton Weary (Liev Schreiber) zu inszenieren, der versucht, durch seine Entlastung für den Mord an Sidney und Jerrys Mutter Ruhm zu erlangen. Nachdem Gale Sidney, Jerry und Tom gewaltsam mit Cotton konfrontiert hat, schlägt Sidney wütend auf Gale ein, und Jerry schimpft wütend auf Sidney, weil dieser Gale geschlagen hat.
Später am Abend gehen Sidney, Jerry und Tom mit Hallie auf eine Party. In einem Studentenwohnheim ermordet Ghostface seine Kommilitonin Cici Cooper (Sarah Michelle Gellar). Nachdem alle Partygäste gegangen sind, stürmt der Mörder dann die Party und greift Sidney, Jerry und Tom an, obwohl Derek eingreift. Der Mörder verletzt Derek, aber Dewey und die Polizei treffen ein und veranlassen den Mörder zur Flucht. Am nächsten Morgen bespricht Gale den Fall mit der Polizei. Als sie feststellt, dass Cici in Wirklichkeit Casey heißt, kommt sie zu dem Schluss, dass es sich bei dem Mörder um einen Nachahmer handelt, der es auf Studenten abgesehen hat, die denselben Namen wie die Mordopfer von Woodsboro tragen, denn Maureen Evans trägt denselben Namen wie Maureen Prescott, Phil Stevens wie Steve Orth, Hugh Daniels wie Dan Williams und Casey Cooper wie Casey Becker.
Am Nachmittag, während Gale auf dem Rasen des Campus mit Dewey, Tom und Randy spricht, erhält sie einen Anruf von Ghostface, der ihr andeutet, dass er sie beobachtet. Sie suchen nach ihm, aber Randy, der versucht, den Mörder am Telefon zu halten, wird in Gales Übertragungswagen geschleppt und von Ghostface ermordet. Als die Nacht hereinbricht, überprüfen Dewey und Gale das Band, auf dem Ghostface Randy tötet, in der Hoffnung, Hinweise zu finden, doch der Mörder greift sie an und tötet scheinbar auch Dewey. Gale versteckt sich und entkommt schließlich.
Im Zuge der eskalierenden Morde fahren zwei Beamte Sidney, Jerry, Tom und Hallie zu einer örtlichen Polizeistation, doch der Mörder ermordet sie. In dem darauf folgenden Kampf wird Ghostface bewusstlos geschlagen. Nachdem sie aus dem Auto ausgestiegen sind, bestehen Sidney, Jerry und Tom darauf, ihn zu entlarven, während Hallie darauf besteht, dass sie fliehen. Als Sidney, Jerry und Tom zurück zum Auto gehen, sehen sie, dass Ghostface entkommen ist, der daraufhin Hallie ersticht und Sidney, Jerry und Tom zur Flucht zwingt.
Sidney, Jerry und Tom gehen zurück zum Campus und finden Derek im Auditorium an ein Kruzifix gefesselt, den Mund mit Klebeband geknebelt. Nachdem Sidney, Jerry und Tom ihn losgebunden haben, werden sie mit Ghostface konfrontiert, das sich als Mickey entpuppt und Sidney, Jerry und Tom erzählt, dass Derek sein Partner ist. Derek versucht verzweifelt, Sidney, Jerry und Tom davon zu überzeugen, dass er unschuldig ist, und während Sidney, Jerry und Tom entscheiden, wer die Wahrheit sagt, tötet Mickey Derek. Mickey beschreibt seinen Plan, in dem darauf folgenden Prozess und Medienspektakel berühmt zu werden. Dann verkündet er seine wahre Partnerin, Debbie Salt, die mit vorgehaltener Waffe bei Gale eintrifft. Sidney, Jerry und Tom erkennen, dass Salt in Wirklichkeit Billy Loomis' Mutter ist, die Rache für den Tod ihres Sohnes sucht. Mickey erklärt, dass sie sich online getroffen und vereinbart haben, dass Frau Loomis für Mickeys Studiengebühren bezahlt, während Mickey den eigentlichen Mord verübt. Frau Loomis verrät Mickey und erschießt ihn, da sie plant, Mickey für die Morde verantwortlich zu machen. Bevor er zusammenbricht, erschießt Mickey versehentlich Gale, wodurch sie von der Bühne fällt, Sidney, Jerry und Mrs. Loomis kämpfen, während ihres Kampfes schießt Mrs. Loomis Tom in den Bauch und tötet ihn, bis Cotton eingreift und schließlich Mrs. Loomis in den Hals schießt. Während sie darüber debattieren, ob sie noch am Leben ist oder nicht, finden sie Gale noch am Leben. Mickey springt plötzlich auf die Beine und versucht, sie anzugreifen, nur um von Sidney, Jerry und Gale erschossen zu werden. Sidney und Jerry schießen dann Frau Loomis in den Kopf, um ihren Tod zu bestätigen, und Jerry rennt auf Tom zu und gibt Jerry einige Videobänder von ihm, Jerry, Dan, Sidney, Tatum, Billy, Stu, Randy, Cici, Martha und Jerrys alten Freunden: (Justin Wilson, Douglas Harris, Karen James) und Sidney und Jerrys Bruder Steve, dann stirbt Tom langsam, und Jerry weint über Toms Leiche. Als die Polizei am nächsten Morgen eintrifft, findet Gale Dewey schwer verletzt, aber noch am Leben und begleitet ihn und Tom ins Krankenhaus. Sidney und Jerry weisen die Presse an, Fragen an Cotton zu richten und belohnen ihn mit dem Ruhm, dem er hinterhergejagt hat, während sie und Jerry beim Verlassen des Universitätsgeländes die Aufmerksamkeit von sich ablenken. Eine Woche später bei Toms Beerdigung stehen Sidney und Jerry in der Nähe von Toms Grab.
