Die U.S. Route 81 oder U.S. Highway 81 (US 81) ist eine wichtige Nord-Süd-Autobahn der USA. Er verläuft über 1.220 Meilen (1.960 km) in der Mitte der Vereinigten Staaten. Er ist einer der ursprünglichen nummerierten Highways der Vereinigten Staaten, die 1926 von der American Association of State Highway Officials geschaffen wurden.

Die Route der US 81 folgt der des alten Meridian Highways, der bereits 1911 begann. Der Highway war abwechselnd (und inoffiziell) als Teil des Panamerikanischen Highways bekannt. In dem Teil im Bundesstaat Oklahoma folgt der Highway in den 1860er und 1870er Jahren eng dem alten Chisholm Trail für Viehtransporte von Texas zu den Eisenbahnköpfen in Kansas.

Seit 2004 liegt der nördliche Endpunkt der Autobahn nördlich von Pembina, North Dakota, an der kanadischen Grenze.

Sein südlicher Endpunkt liegt in Fort Worth, Texas, an einer Kreuzung mit I-35W und US 287. Zwischen 1926 und 1991 lag der südliche Endpunkt von US 81 an der mexikanischen Grenze in Laredo, Texas. Im Jahr 1991 wurde der Endpunkt nach San Antonio verlegt.