Gouverneursamt des Bundesstaates Bayelsa
Jonathan begann seine Karriere in der Politik 1998, nachdem er 1998 der People's Democratic Party (PDP) beigetreten war. Jonathan, der stellvertretender Gouverneur des Bundesstaates Bayelsa gewesen war, trat die Nachfolge von Gouverneur Diepreye Alamieyeseigha an, die von der Bayelsa State Assembly angeklagt wurde, nachdem sie wegen Geldwäsche im Vereinigten Königreich angeklagt worden war. Im September 2006 wurde Jonathans Frau von der nationalen Anti-Kriminalitätsbehörde, der Economic and Financial Crimes Commission (EFCC), wegen Verbrechen im Zusammenhang mit Geldwäsche angeklagt.
Präsidentschaftsrennen
Im Dezember 2006 wurde Jonathan als Kandidat von Umaru Yar'Adua für die Präsidentschaftskandidatur der PDP bei den Wahlen im April 2007 gewählt. Am 20. April 2007, kurz vor den Präsidentschaftswahlen, kam es zu einem gewalttätigen Angriff von Militanten. Die Polizei sagte, dass Menschen versucht hätten, Jonathan zu töten. Dies geschah jedoch letztendlich nicht.
Vize-Präsidentschaft
Nach dem Wahlsieg der PDP, den einige Leute nicht für fair hielten, sprengten Militante am 16. Mai Jonathans Landhaus in Otu-Eke im Bundesstaat Bayelsa in die Luft; bei dem Anschlag wurden zwei Polizisten getötet. Jonathan war zu diesem Zeitpunkt nicht dort.
Amtierender Präsident
Präsident Umaru Yar'Adua verließ Nigeria am 23. November 2009 zur medizinischen Behandlung. Er hat nicht geplant, dass jemand sein Amt übernimmt. Am 13. Januar 2010 übertrug ein Bundesgericht Vizepräsident Jonathan die Befugnis, in der fortgesetzten Abwesenheit des Präsidenten Staatsangelegenheiten zu erledigen. Am 22. Januar 2010 entschied der Oberste Gerichtshof Nigerias, dass der Bundesexekutivrat (FEC) 14 Tage Zeit hat, um zu entscheiden, ob Präsident Yar'Adua "unfähig ist, die Funktionen seines Amtes auszuüben". In einer landesweiten Ansprache im Februar 2010 rief Jonathan alle Nigerianer dazu auf, religiöse und ethnische Unterschiede beiseite zu lassen, um gemeinsam für das Gemeinwohl zu arbeiten. Jonathan sagte: "Die Ereignisse der jüngsten Vergangenheit haben unsere kollektive Entschlossenheit als demokratische Nation auf die Probe gestellt", "Ich freue mich zu wissen, dass unsere Nation Widerstandsfähigkeit und Zielstrebigkeit bewiesen hat.
Am 9. Februar 2010 beschloss der Senat, dass die Macht des Präsidenten an den Vizepräsidenten übertragen wird. Er wurde zum amtierenden Präsidenten ernannt, mit allen damit verbundenen Befugnissen, bis wann und ob Yar'Adua wieder vollständig gesund ist. Die Machtübergabe wurde von Anwälten und Gesetzgebern der Opposition als "Staatsstreich ohne das Wort" bezeichnet. Die nigerianische Verfassung schreibt ein schriftliches Schreiben des Präsidenten vor, in dem er erklärt, dass er nicht in der Lage ist zu dienen, oder dass das Kabinett ein medizinisches Team schickt, um ihn zu untersuchen, aber diese Bestimmung ist offensichtlich nicht erfüllt worden, was einige Zweifel an der Verfassungsmäßigkeit der Aktion aufkommen lässt.