Perry übernahm das Gouverneursamt am 21. Dezember 2000 nach dem Rücktritt von George W. Bush, der sich darauf vorbereitete, Präsident der Vereinigten Staaten zu werden. In der Legislaturperiode 2001 stellte Perry einen Rekord für die Anwendung des Vetos auf, indem er 82 Akte ablehnte, mehr als jeder andere Gouverneur in einer einzigen Legislaturperiode in der Geschichte des Bundesstaates seit dem Wiederaufbau. Im Jahr 2002 wurde er erneut gewählt. Im Jahr 2002 bezeichnete Perry das texanische Gesetz gegen die gleichgeschlechtliche Sodomie als "angemessen".
Im Mittelpunkt von Perrys Kampagnen für das Amt des Vizegouverneurs und Gouverneurs stand eine harte Haltung gegenüber der Kriminalität. Er hat Blockzuschüsse für Kriminalitätsprogramme unterstützt. Im Jahr 2007 unterzeichnete Perry ein Gesetz, das die automatische Verhaftung wegen Cannabisbesitzes beendete.
Perry unterstützt die Todesstrafe. Im Juni 2002 legte er sein Veto gegen ein Verbot der Hinrichtung geistig behinderter Häftlinge ein. Bis zum 18. September 2014 hat es seit Perrys Amtsantritt im Dezember 2000 278 Hinrichtungen gegeben.
Perry wurde 2006 und 2010 wiedergewählt. Im Jahr 2014 gab Perry bekannt, dass er nicht für eine vierte Amtszeit kandidieren werde.
Anklage
Am 15. August 2014 wurde Perry von einer Großen Jury unter dem Vorwurf des Machtmissbrauchs angeklagt. Ihm wurde vorgeworfen, einem wegen Trunkenheit am Steuer verurteilten demokratischen Bezirksstaatsanwalt mit dem Rücktritt gedroht zu haben, indem er damit drohte, gegen die Finanzierung staatlicher Korruptionsstaatsanwälte ein Veto einzulegen. Die Anklage erhielt einige Unterstützung und auch breite Kritik von allen Seiten der politischen Parteien sowie redaktionelle Kritik von großen US-Zeitungen.