Die Portugiesen kamen am 21. Dezember 1471 auf der Insel São Tomé und am 17. Januar 1492 auf der Insel Príncipe an. Da diese Tage Heiligen gewidmet waren, trugen beide Inseln Namen von Heiligen. Die Insel S. Antão, der frühere Name der Príncipe-Insel, wurde 1500 zu Ehren des Prinzen von Portugal geändert.
Die offizielle historische Version besagt, dass das Land vor der Ankunft der portugiesischen Seeleute unbewohnt war.
Die erste erfolgreiche portugiesische Ansiedlung auf dem Archipel erfolgte 1493. Der vulkanische Boden der Inseln erwies sich als gut für den Zuckeranbau. Harte Arbeit war nötig, um die Zuckerpflanzen anzubauen und zu ernten. Für diese Arbeit wurden Sklaven aus Portugal hergebracht. Da andere Länder begannen, mehr Zucker zu produzieren, waren die Inseln nicht in der Lage, damit Geld zu verdienen. Stattdessen wurde sie zu einem Haltepunkt für den Sklavenhandel.
Im 19. Jahrhundert wurden Kaffee und Kakao angebaut. Diese wurden erfolgreich. Bis 1908 war das Land der größte Kakaoproduzent. Er ist die wichtigste Kulturpflanze für das Land.
Am 3. Februar 1953 ereignete sich das Massaker von Batepá. Bei dem Massaker wurden Hunderte von Einheimischen von portugiesischen Siedlern getötet. Die Portugiesen suchten Arbeiter für die Ernte. Die Einheimischen sagten, sie würden als Sklaven benutzt. Der Gouverneur wies das Militär an, alle Einheimischen, die nicht arbeiten wollten, mitzunehmen.
In den späten 1950er Jahren wollte eine Gruppe die Unabhängigkeit. Man nannte sie die MLSTP (Bewegung für die Befreiung von São Tomé und Príncipe). Im Jahr 1974 gelang es ihnen, Marcelo Caetano als ihren Führer abzusetzen. Am 12. Juli 1975 wurde São Tomé und Príncipe ein unabhängiger Staat. Der erste Präsident war Manuel Pinto da Costa. Er war der Generalsekretär der MLSTP.
Bis 1990 war die MLSTP die einzige politische Partei. Sie änderte die Verfassung, um andere politische Parteien zuzulassen. Die neue Partei der Demokratischen Konvergenz (PCD) gewann die meisten Sitze in der Nationalversammlung. Zum Präsidenten wurde Miguel Trovoada gewählt.