Die University of Michigan wurde 1817 in Detroit als Catholepistemiad, oder University of Michigania, vom Gouverneur und den Richtern des Michigan Territory gegründet. Ann Arbor hatte 40 Acres (16 ha) beiseite gelegt, von denen es hoffte, dass sie als Standort für eine neue Landeshauptstadt dienen würden, aber es gab dieses Land der Universität, als Lansing zur Landeshauptstadt gewählt wurde. Die Universität zog 1837 nach Ann Arbor um. Die ursprünglichen 40 Hektar wurden Teil des heutigen Central Campus. Die ersten Kurse in Ann Arbor wurden 1841 abgehalten, mit sechs Erstsemestern und einem Zweitsemester, die von zwei Professoren oder Lehrern unterrichtet wurden. Elf Studenten machten 1845 ihren Abschluss in der ersten Klasse. Bis 1866 gingen 1.205 Studenten an die UM. Frauen wurden 1870 erstmals zugelassen, womit die UM die erste große Universität war, an der Frauen zur Schule gehen durften. James B. Angell, der von 1871 bis 1909 Präsident der Universität war, sorgte dafür, dass die Lehre an der UM Fächer wie Zahnmedizin, Architektur, Ingenieurwesen, Regierung und Medizin umfasste. Die UM war auch die erste amerikanische Universität, die im Seminarstil lehrte.
Von 1900 bis 1920 wurden auf dem Campus zahlreiche neue Gebäude errichtet, darunter Gebäude für die zahnmedizinischen und pharmazeutischen Programme, ein Chemiegebäude, ein Gebäude für die Naturwissenschaften, das Hill Auditorium, große Krankenhaus- und Bibliotheksgebäude sowie zwei Wohnheime. Die Universität erwarb sich 1920 einen guten Ruf in der Forschung, indem sie die Ingenieurschule wieder aufbaute und eine Gruppe von 100 Industriellen oder Geschäftsleuten zur Leitung der Forschung einsetzte. Zu dieser Zeit begann auch der Ruf der UM als sehr gute nationale Universität zu wachsen. In den 1920er und 1930er Jahren, als die Schulen der Ivy League die Zahl der zuzulassenden Juden einschränkten, wurde die Universität für jüdische Studenten aus New York zur bevorzugten Wahl. Aus diesem Grund erhielt die UM den Spitznamen "Harvard des Westens", was allgemein in umgekehrter Richtung gescherzt wurde, nachdem John F. Kennedy sich in einer Rede als "ein Absolvent der Michigan of the East, Harvard University" bezeichnet hatte.
Im Zweiten Weltkrieg erweiterte sich die Forschung der UM um Projekte der US-Marine wie die Erforschung von Annäherungszündern, PT-Booten und Radarstörsendern. Bis 1950 waren 21.000 Studenten an der UM. Als der Kalte Krieg und das Wettrennen im Weltraum begannen, erhielt die UM viele staatliche Forschungszuschüsse und trug dazu bei, die Kernenergie in Friedenszeiten zu nutzen. Heute wird ein Großteil dieser Arbeit wie auch die Forschung zu anderen Energiearten vom Memorial Phoenix-Projekt geleistet.
Am 14. Oktober 1960 legte der Präsidentschaftskandidat John F. Kennedy auf den Stufen der Michigan Union die Idee des späteren Friedenskorps vor. Lyndon B. Johnsons Rede über sein Great Society-Programm fand ebenfalls an der UM statt. Auch in den 1960er Jahren gab es an der UM viele Proteste von Studentengruppen. Am 24. März 1965 veranstaltete eine Gruppe von UM-Fakultätsmitgliedern und 3.000 Studenten das erste von einer Fakultät geführte "Teach-in" der Nation überhaupt, um gegen die amerikanische Politik in Südostasien zu protestieren. Aufgrund einer Reihe von Sitzstreiks im Jahr 1966 durch Voice-die campuspolitische Partei der Studenten für eine demokratische Gesellschaft - verbot die Verwaltung der UM Sitzstreiks. Dies führte dazu, dass 1.500 Studenten eine weitere einstündige Sitzung im LSA-Gebäude abhielten, in dem damals die Verwaltungsbüros untergebracht waren. Der ehemalige UM-Student und bedeutende Architekt Alden B. Dow entwarf das heutige Verwaltungsgebäude von Fleming, das 1968 fertiggestellt wurde. Die Pläne für das Gebäude wurden in den frühen 1960er Jahren gezeichnet, bevor der Studentenaktivismus ein Sicherheitsbedenken auslöste. Nichtsdestotrotz führten die schmalen Fenster des Fleming-Gebäudes, die sich alle über dem ersten Stockwerk befinden, und die burgähnliche Außenansicht zu dem Gerücht, das Gebäude sei auf dem Campus als aufruhrsicher eingestuft worden. Dow dementierte die Gerüchte mit der Begründung, die kleinen Fenster sollten weniger Energie verbrauchen.
In den 1970er Jahren erschwerten große Budgetgrenzen die physische Entwicklung der Universität, doch in den 1980er Jahren wurden die Mittel für die Forschung in den Sozial- und Naturwissenschaften aufgestockt. Zu dieser Zeit sorgten die Arbeit der Universität in der strategischen Raketenabwehr-Verteidigungsinitiative und Investitionen in Südafrika für Ärger auf dem Campus. In den 1980er und 1990er Jahren nutzte die Universität viele Ressourcen, um den Wiederaufbau ihres großen Krankenhausgeländes und die Verbesserung der akademischen Gebäude auf dem Nordcampus zu unterstützen. Die Universität machte auch Computer- und Informationstechnologie auf dem Campus wichtig.
