Middlesex ist eine der historischen Grafschaften Englands und von der Fläche her die zweitkleinste. Die Grafschaft umfasste einst die reiche und politisch unabhängige City of London an ihrer Südgrenze. Die Grafschaft war von der Expansion Londons im 18. und 19. Jahrhundert betroffen. Ab 1855 wurde der Südosten der Grafschaft als Teil von London verwaltet. Als 1889 in England erstmals Grafschaftsräte eingeführt wurden, wurden rund 20% der Fläche von Middlesex und ein Drittel der Bevölkerung in die Grafschaft London verlegt.
In der Zwischenkriegszeit expandierte das städtische London weiter, mit dem Ausbau des öffentlichen Verkehrs und der Ansiedlung neuer Industrien außerhalb der Innenstadt Londons.
Nach einer Königlichen Kommission für Kommunalverwaltung im Großraum London ging Middlesex 1965 in den erweiterten Großraum London über. Trotz seines Verschwindens als Verwaltungsgrafschaft wird Middlesex immer noch als Gebietsname verwendet. Er wurde als Postgrafschaft beibehalten; er ist ein optionaler Bestandteil von Postadressen. Es wird von vielen immer noch als bedeutendes Gebiet angesehen, mit eigenen Mannschaften im County Cricket, Rugby und anderen Sportarten und Freizeitbeschäftigungen.