Buck wurde in Hillsboro, West Virginia, geboren. Der Buchstabe "S" in ihrem Namen, "Pearl S. Buck", steht für "Sydenstricker", weil ihr Vater Absalom Sydenstricker hieß. Er war ein christlich-presbyterianischer Missionar in China, also ging Buck kurz nach ihrer Geburt nach China. Sie lebte bis 1934 in China.
Buck lernte sowohl Chinesisch als auch Englisch. Ihre Mutter unterrichtete sie in Englisch, und ein Tutor brachte ihr Chinesisch bei. Als sie in China lebte, veränderte der Boxeraufstand von 1900-1901 ihr Leben und das Leben ihrer Familie. Chinesische Freunde waren nicht mehr ihre Freunde, und Menschen aus Europa und Amerika kamen weniger nach China, um sie zu besuchen.
In den frühen 1900er Jahren ging Buck nach Amerika, um das College zu besuchen. Sie besuchte das Randolph-Macon Woman's College in Lynchburg, Virginia. Das College schloss sie 1914 ab. Danach wurde sie wie ihr Vater presbyterianischer Missionar und kehrte nach China zurück. Sie verließ das Missionsleben 1933 nach dem fundamentalistisch-modernistischen Streit, bei dem Fundamentalisten (Menschen, die dachten, dass die christliche Bibel so gelehrt werden sollte, wie sie war, und dass Ideen wie der Darwinismus falsch seien) und Modernisten (Menschen, die dachten, der Darwinismus sei in Ordnung) in der presbyterianischen Kirche einander nicht mochten.