Am Anfang sagte Pompejus, er könne Caesar besiegen und Armeen aufstellen, indem er einfach mit dem Fuß auf den Boden Italiens stampfte, aber im Frühjahr 49 v. Chr. überquerte Caesar den Rubikon, und seine Legionen fegten die Halbinsel hinunter. Pompeius verließ Rom und zog mit seinen Legionen nach Süden in Richtung Brindisi. Pompejus beabsichtigte, seine Armee aufzustellen und im Osten Krieg gegen Caesar zu führen. Weder Pompejus noch der Senat dachten daran, die riesige Schatzkammer mitzunehmen, wahrscheinlich weil sie dachten, dass Caesar es nicht wagen würde, sie für sich zu nehmen. Sie wurde im Saturntempel zurückgelassen, als Cäsar und seine Streitkräfte in Rom einmarschierten.
Kaum Caesar in Brundisium entkommen, wechselte Pompejus in das Epirus. Dort hatte Pompejus während Caesars Spanienfeldzug eine große Streitmacht in Mazedonien versammelt, mit neun Legionen und Kontingenten der römischen Verbündeten im Osten. Seine Flotte kontrollierte die Adria. Dennoch gelang es Caesar im November 49 v. Chr., den Übergang zum Epirus zu vollziehen und Apollonia einzunehmen.
Pompejus kämpfte gegen Caesar in der Schlacht von Dyrrhachium (48 v. Chr.), in der Caesar 1000 Mann und Pompejus 2000 Mann verlor. Da er im Moment von Caesars Niederlage nicht weiter verfolgte, warf Pompejus die Chance weg, Caesars viel kleinere Armee zu vernichten. Wie Cäsar selbst sagte: "Heute hätte der Feind gewonnen, wenn er einen Befehlshaber gehabt hätte, der ein Sieger war" (Plutarch, 65).
Nach Suetonius sagte Caesar zu diesem Zeitpunkt, dass "dieser Mann (Pompejus) nicht weiß, wie man einen Krieg gewinnt". Mit Caesar auf dem Rücken flohen die Konservativen unter Führung von Pompejus nach Griechenland. Ihren letzten Showdown hatten Cäsar und Pompejus in der Schlacht von Pharsalus 48 v. Chr. Die Kämpfe waren für beide Seiten erbittert, und obwohl Pompejus aufgrund des zahlenmäßigen Vorteils erwartet wurde, führten die brillante Taktik und die überlegenen Kampffähigkeiten der Veteranen Caesars zu einem Sieg für Caesar. Pompejus traf seine Frau Cornelia und seinen Sohn Sextus Pompeius auf der Insel Mytilene. Er fragte sich dann, wohin er als nächstes gehen sollte. Er lief nach Ägypten.
Nachdem er in Ägypten angekommen war, wurde Pompejus' Schicksal von den Beratern des jungen Königs Ptolemäus XIII. entschieden. Während Pompejus vor der Küste wartete, stritten sie mit Caesar, der sich bereits auf dem Weg nach Ägypten befand, über die Kosten, ihm Zuflucht zu gewähren; der königliche Eunuch Pothinus setzte sich durch. Laut Plutarch beobachtete Cornelia vom Trireme aus besorgt, wie Pompejus in einem kleinen Boot mit einigen Kameraden aufbrach und zu einer Begrüßungsparty an der ägyptischen Küste aufbrach. Als Pompejus das Boot verließ, wurde er von Männern erstochen, die dem Befehl des Pothinus folgten.
Pompey starb einen Tag nach seinem 59. Geburtstag. Sein Leichnam blieb am Ufer liegen, um von seinem treuen freien Mann Philip auf den morschen Planken eines Fischerbootes eingeäschert zu werden. Sein Kopf und sein Siegel wurden Caesar überreicht, der laut Plutarch diese Beleidigung der Größe seines ehemaligen Verbündeten betrauerte. Caesar bestrafte seine Mörder und ihre ägyptischen Mitverschwörer und tötete sowohl Achillas als auch Pothinus. Pompeius' Asche wurde schließlich an Cornelia zurückgegeben, die sie in sein Landhaus in der Nähe von Alba trug.
Cassius Dio beschreibt Caesars Reaktionen mit Skepsis. Er glaubt, dass nicht Verrat, sondern Pompeius' eigene politische Fehleinschätzungen die Ursache für seinen Untergang waren. In Appians Schilderung des Bürgerkriegs lässt Caesar den abgetrennten Kopf Pompeius' in Alexandria begraben, in einer Erde, die für einen neuen Tempel der Göttin Nemesis reserviert war. Zu den göttlichen Funktionen der Nemesis (~Schicksal) gehörte die Bestrafung von Hybris (Stolz). Für Plinius steht die Erniedrigung von Pompeius' Ende im Kontrast zu seinem übergroßen, mit Perlen besetzten Porträtkopf, der während seines größten Triumphes in einer Prozession getragen wurde.
