Die Smithsonian Institution wurde zur "Vermehrung und Verbreitung" von Wissen durch ein Vermächtnis des britischen Wissenschaftlers James Smithson (1765-1829) an die Vereinigten Staaten gegründet, der selbst nie die Vereinigten Staaten besucht hatte. In Smithsons Testament legte er fest, dass im Falle des Todes seines Neffen, Henry James Hungerford, ohne Erben der Smithson-Nachlass an die Vereinigten Staaten von Amerika gehen würde, um eine "Einrichtung zur Vermehrung und Verbreitung des Wissens unter den Menschen" zu schaffen. Nachdem der Neffe 1835 ohne Erben gestorben war, informierte Präsident Andrew Jackson den Kongress über das Vermächtnis, das sich auf 104.960 Gold-Sovereigns oder 500.000 USD belief (9.235.277 US-Dollar im Jahr 2005 nach der Inflation).
Acht Jahre später verabschiedete der Kongress ein Gesetz zur Gründung der Smithsonian Institution.
Das Smithsonian Institution Building auf der National Mall ist als "The Castle" bekannt, weil sein Design einem europäischen Schloss ähnelt.
Obwohl der erste Leiter des Smithsonian (genannt "Sekretär"), Joseph Henry, die Institution zu einem Zentrum für wissenschaftliche Forschung machen wollte, wurde sie schon bald zum Aufbewahrungsort für verschiedene Sammlungen der Regierung von Washington und den USA.
Die Reise der U.S. Navy ging zwischen 1838 und 1842 um die Welt. Die United States Exploring Expedition sammelte Tausende von Tierexemplaren, Kräutern, Muscheln, Mineralien, tropischen Vögeln, Krügen mit Meerwasser und ethnographische Exemplare aus dem Südpazifik. Diese Exemplare und Artefakte wurden Teil der Smithsonian-Sammlungen, ebenso wie die von den militärischen und zivilen Vermessungen im amerikanischen Westen gesammelten Exemplare und Artefakte.
