Sagal begann ihre Karriere in Hollywood. Zwischen 1971 und 1975 war sie in vielen Fernsehfilmen zu sehen. Dazu gehörte eine kleine Rolle als Empfangsdame in der Columbo-Episode "Candidate for Crime", bei der ihr Vater Regie führte. Im Jahr 1973 arbeitete sie auch als Background-Sängerin für verschiedene Sänger, darunter Bob Dylan und Tanya Tucker.
1978 bat der Kiss-Bassist Gene Simmons sie, auf seinem Soloalbum Background-Gesang zu singen. Während dieser Zeit war sie auch Mitglied der Rockgruppe The Group With No Name. Sie sang auch als Background-Sängerin für Bette Midler. Midler engagierte sie für ihre Tournee 1979 als eine der Harlettes. 1981 war Sagal Backup-Sängerin auf dem Molly-Hatchet-Album Take No Prisoners.
Sagal kehrte 1985 zum Fernsehen zurück. Sie war in der Serie Mary mit Mary Tyler Moore in der Hauptrolle zu sehen. Dies führte dazu, dass sie als Peggy Bundy in der Sitcom Married... with Children (1987-1997) besetzt wurde. Sie spielte die Rolle der sexhungrigen Frau des Schuhverkäufers Al Bundy aus der Unterschicht. Während ihres Vorsprechens brachte Sagal ihre eigene rote bauschige Perücke mit. Dieser Look für die Figur wurde in der Serie verwendet. Als Peg trug sie die Perücke, eine Leggings in Capri-Länge mit einem großen Gürtel und hohe Absätze. Das war alles Mode aus den 1960er Jahren. Die Serie wurde elf Jahre lang ausgestrahlt.
Nach dem Ende von Married... with Children drehte Sagal noch viele weitere Fernsehfilme. Sie spielte auch einige Rollen in dem Kinder-Zeichentrickfilm Recess. Sie spielte die Stimme von Spinellis Mutter. 1999 besetzte Matt Groening sie als zyklopischen Raumschiffkapitän Leela in seiner Science-Fiction-Zeichentrickkomödie Futurama. Die Show hatte Kultstatus, wurde aber nach fünf Jahren beendet. Allerdings wurde sie in Syndication auf Adult Swim ausgestrahlt. Die Serie wurde später in Comedy Central ausgestrahlt. Dadurch wuchs die Popularität der Serie. Comedy Central beschloss, eine Serie von Futurama-Filmen direkt auf DVD produzieren zu lassen. Diese wurden vom Sender als 16 Episoden ausgestrahlt. Sagal spielte in diesen Filmen die Rolle der Leela. Sie sprach auch über die neue Staffel, die am 24. Juni 2010 begann.
Der Sagal-Gast spielte in drei Folgen der That '70s Show die Hauptrolle als Edna Hyde, Steven Hyde's Mutter. Sie war auch in der NBC-Sitcom Tucker zu sehen.
Sagal wurde 2002 in der Sitcom 8 Simple Rules for Dating My Teenage Daughter als Frau von John Ritter besetzt. Ritter war vor seinem Tod nur in drei Episoden der zweiten Staffel zu sehen. Die Serie endete 2005 nach der dritten Staffel.
Im Jahr 2005 war sie bei Lost as Helen Norwood zu sehen. Im Jahr 2007 hatte sie eine Rolle im Saisonfinale von The Winner. Sie spielte die Rolle des ehemaligen Lehrers von Glen Abbot und des derzeitigen Lehrers von Josh, mit dem Glen seine ersten sexuellen Erfahrungen macht. Im folgenden Jahr spielte sie in vier Episoden der Serie Eli Stone mit. Derzeit spielt sie die Rolle der Gemma Teller Morrow in der Fernsehserie Sons of Anarchy. Sie wurde von ihrem Ehemann, Kurt Sutter, geschaffen.
Im Januar 2009 arbeitete Sagal mit David Faustino für eine Episode von Faustinos Serie Star-ving zusammen. Faustino spielte ihren Sohn, Bud Bundy, aus Married with Children. Im Jahr 2010 war sie für zwei weitere Episoden in Lost zu sehen. Im Jahr 2009 spielte sie mit Danny DeVito in dem Film House Broken mit.
Im Jahr 2010 kehrte sie in Randy Newmans Musical Harps & Angels auf die Bühne zurück.