Kylie erschien zusammen mit ihrer Schwester Kendall in der Zeitschrift People and Beautiful People. Sie begann ihre Modelkarriere mit der Sears-Linie "Crush Your Style"; außerdem posierte sie bei Fotoshootings für das OK! Magazin, Teen Vogue und für den Fotografen Nick Saglimbeni. Außerdem modelte sie während der New Yorker Fashion Week 2011 für die Abbey Dawn Avril Lavigne-Kollektion und in der Hello Kitty-Show in Los Angeles für Forever 21. Im Jahr 2015 nahm sie an der Modenschau ihres Schwagers Kanye West (Ehemann ihrer Halbschwester Kim Kardashian) teil, die während der Fashion Week in New York stattfand.
Kylie schuf zusammen mit ihren Schwestern auch die Glasuren der "Kardashian Kolors"-Linie von O.P.I. sowie zwei weitere Glasuren mit den Namen "Wear Something Spar-Kylie" und "Rainbow in the S-Kylie". Kylie & Kendall brachte im Februar 2013 eine Bekleidungslinie namens "Kendall und Kylie für Pacsun" auf den Markt. Im Juni brachten sie zusammen mit ihrer Schwester Kendall in Zusammenarbeit mit der Marke Topshop eine neue Kapselkollektion auf den Markt. Die Schwestern entwarfen auch eine Kapselkollektion mit OVS. Im Oktober 2015 spielte Jenner im Musikvideo von Tyga in dem Lied "Dope'd Up" die Hauptrolle.
Im Mai 2016 gab sie mit Lil Yachty ihr musikalisches Rapping-Debüt in dem Lied "Beautiful Day" des Burberry-Produzenten Perry. Im Herbst 2016 wurde Jenner zusammen mit Rae Sremmurd als das neue Gesicht von PUMA angekündigt.
Im November 2016 brachte Jenner auch ihre Kosmetiklinie mit dem Namen Kylie Cosmetics auf den Markt: Sie kreierte eine Vielzahl von Produkten wie Matt-Lippen-Kits, Lippenstifte mit Gloss, Lidschattenpaletten, Eyeliner, Rouge und Highlighter. Am 10. Dezember 2016 eröffnete sie ihren Online-Merchandising-Shop mit dem Namen The Kylie Shop.
Im April 2017 trat sie überraschend an der Seite des jungen Albert Ochoa beim Tanz der Rio Americano High School in Sacramento auf, nachdem sie erfahren hatte, dass ihr Termin abgelehnt worden war.
Bis zum 14. Januar 2019 hielt sie mit 18 Millionen Gefallenen den Rekord für das beliebteste Foto auf Instagram.
Im Jahr 2019 gründete Jenner seine Hautpflegemarke Kylie Skin, die am 22. Mai 2019 eingeführt wurde. Die Marke begann mit der Herstellung von Derma-Produkten, darunter Gesichtswaschungen, Peelings, Feuchtigkeitscremes und Make-up-Entfernungstücher. Im Jahr 2020 begann Kylie, ihre Hautprodukte nicht nur in Amerika und den USA, sondern über Douglas auch in Europa zu verkaufen.