Am 20. Januar 2017 übernahm sie die Rolle der First Lady der Vereinigten Staaten. Sie lebte weiterhin in New York City im Trump Tower mit ihrem Sohn Barron bis zum Ende seines Schuljahres 2016-2017 an der Columbia Grammar & Preparatory School. Am 11. Juni 2017 zogen sie in das Weiße Haus in Washington,D.C. ein.
Die erste Veranstaltung im Weißen Haus, die sie veranstaltete, war ein Mittagessen zum Internationalen Frauentag am 8. März 2017. Sie sprach vor einem Publikum von Frauen über ihr Leben als Immigrantin und über die Arbeit für die Gleichstellung der Geschlechter im In- und Ausland und verwies auf die Rolle der Bildung als Mittel gegen die Ungleichheit der Geschlechter.
Am 30. Januar 2018, in der Nacht der Rede zur Lage der Nation, brach sie mit der Tradition, indem sie mit ihren Gästen in einem separaten Wagen in der Wagenkolonne des Präsidenten mitfuhr, anstatt mit ihrem Ehemann in der Präsidentenlimousine zu fahren.
Für den 13. März 2018 hat Melania Trump für den 20. März ein Treffen mit politischen Führungskräften von Technologieunternehmen, darunter Amazon, Facebook, Google, Snap und Twitter, anberaumt, bei dem es um Online-Belästigung und Internetsicherheit mit besonderem Schwerpunkt auf der Frage geht, wie sich diese Themen auf Kinder auswirken.
Am 21. April 2018 nahm Trump an der Beerdigung der ehemaligen First Lady BarbaraBush teil. Trump arrangierte die Anwesenheit von zwei Mitarbeitern der Privatresidenz des Weißen Hauses, die Bush nahe gestanden hatten.
Die Vogue hat Trumps Garderobe als First Lady mit der von Jackie Kennedy und Nancy Reagan verglichen und festgestellt, dass sie "stark taillierte Stücke" in kräftigen Farben bevorzugt und fast ausschließlich hochwertige Designer trägt.
Im Mai 2018 unterzog sich Trump erfolgreich einer Nierenoperation am Walter Reed National Military Medical Center in Bethesda, Maryland.
