Von 1947 bis 1951 diente er als Gouverneur von South Carolina (als Demokrat). Während der US-Präsidentschaftswahlen 1948 wurde er Präsidentschaftskandidat der Fraktion der Demokratischen Partei namens "Dixiecrat" (States Rights Democrat, hauptsächlich aus dem Süden) - Menschen, die die Rassentrennung unterstützten und gegen Bürgerrechtsgesetze waren. Thurmond und sein Vize-Präsidentschaftskandidat, der Gouverneur von Mississippi, Fielding Lewis Wright, beendeten das Rennen als Dritte (hinter Harry Truman und Thomas E. Dewey) mit 39 Wahlstimmen und gewannen vier Bundesstaaten (Alabama, Louisiana, Mississippi und natürlich Thurmonds Heimatstaat).
Als erster schriftlicher Kandidat für ein großes nationales Amt wurde er 1954 in den Senat gewählt. Er wurde 1956 für seine erste volle Amtszeit wiedergewählt und diente bis Januar 2003. Ursprünglich war er ein Demokrat, aber 1964 unterstützte er offen die Präsidentschaftskandidatur von Barry Goldwater und wurde Republikaner.
Spätere Karriere
Als dienstältester Republikaner war er dreimal (1981-1987, 1995-2001 und Januar 2001-Juni 2001) Präsident pro tempore des Senats der Vereinigten Staaten, als die Republikaner die Mehrheit erlangten. Nachdem die Demokraten im Juni 2001 die Kontrolle über den Senat übernommen hatten, wurde Thurmond zum ersten Ehrenpräsidenten pro tempore emeritus" ernannt.
Langlebigkeit
Thurmond wurde am 5. Dezember 2002, während er noch im Amt war, 100 Jahre alt, die älteste Person, die jemals im US-Senat diente.
Begann seine Karriere als Gegner der Rassenintegration, in seinen späteren Jahren unterstützte Thurmond die Aufhebung der Rassentrennung.
Sein langjähriger Rivale im Senat, Robert Byrd aus West Virginia, übertraf Thurmonds Rekord für die Dauer seiner Senatorentätigkeit im Jahr 2006. Byrd starb 2010.