Die Anbetung der Heiligen Drei Könige für Santa Maria Novella, ca. 1476, enthält Porträts von Cosimo de' Medici ("das schönste von allen, die heute für sein Leben und seine Vitalität erhalten sind"), seinem Enkel Giuliano de' Medici und Cosimos Sohn Giovanni, die von Vasari überschwänglich beschrieben wurden:
"Die Schönheit der Köpfe in dieser Szene ist unbeschreiblich, ihre Haltung ist ganz unterschiedlich, manche mit vollem Gesicht, manche im Profil, manche zu drei Vierteln, manche nach unten gebeugt und auf verschiedene andere Arten, während die Ausdrücke der Anwesenden, jung und alt, sehr unterschiedlich sind und die perfekte Beherrschung des Berufes des Künstlers zeigen. Sandro zeigt außerdem deutlich die Unterscheidung zwischen den Suiten der einzelnen Könige. Es ist ein wunderbares Werk in Farbe, Design und Komposition".
Im Jahr 1481 berief Papst Sixtus IV. ihn und prominente florentinische und umbrische Künstler, die berufen worden waren, die Wände der SixtinischenKapelle mit Fresken zu bemalen. Das ikonologische Programm war die Vorherrschaft des Papsttums. Sandro's Beitrag war mäßig erfolgreich. Er kehrte nach Florenz zurück, und "da er von einer sophistischen Geisteshaltung war, schrieb er dort einen Kommentar zu einem Teil von Dante und illustrierte das Inferno, das er druckte, und verbrachte viel Zeit damit, und diese Arbeitsenthaltung führte zu ernsthaften Störungen in seinem Leben". So charakterisierte Vasari den ersten gedruckten Dante (1481) mit Botticellis Verzierungen; er konnte sich nicht vorstellen, dass die neue Druckkunst einen Künstler beschäftigen würde. Was das Thema anbelangt, als Fra Girolamo Savonarola begann, Höllenfeuer und Verdammnis zu predigen, wurde der anfällige Sandro Botticelli einer seiner Anhänger, ein Piagnone verließ die Malerei als weltliche Eitelkeit, verbrannte einen Großteil seines eigenen Frühwerks, verarmte in der Folge und wäre ohne die zärtliche Unterstützung seiner früheren Mäzene verhungert.