Die 30 Mannschaften der MLB sind in zwei Ligen aufgeteilt: die amerikanische und die nationale. Jede Liga ist in drei Divisionen unterteilt: Ost, Zentral, West. Seit der Saison 2013 gibt es in jeder Division fünf Mannschaften. Die jüngste Änderung fand nach der Saison 2012 statt, als die Houston Astros von der NL Central in die AL West wechselten.
Jedes Team in der Major League Baseball ist für eine Saison mit 162 Spielen vorgesehen. Die Saison beginnt im April (oder manchmal Ende März) und endet im Oktober. Die Teams spielen am häufigsten gegen andere Teams in ihrer eigenen Liga, und nur sehr wenige (nicht mehr als sechs) Spiele gegen Teams in der anderen Liga. Die Mannschaften spielen in der Regel in Serien von drei oder vier Spielen gleichzeitig gegeneinander. Wenn ein Spiel wegen schlechten Wetters abgesagt wird, kann es später stattfinden, manchmal im Rahmen eines Doppelspiels (zwei Spiele an einem Tag). Manchmal werden diese Spiele nicht mehr ausgetragen, wenn dies keinen Einfluss auf die Platzierung der beiden Mannschaften in der Rangliste (Liste der Mannschaften geordnet nach der Anzahl ihrer Siege und Niederlagen) hätte.
Die ranghöchsten Mannschaften treten nach dieser regulären Saison in eine Nachsaison der "Playoff"-Spiele ein. Teams, die am Ende einer Saison unentschieden sind, können ein weiteres Spiel bestreiten, um zu entscheiden, welche Mannschaft(en) in die Playoffs einziehen. Die Playoff-Spiele bestimmen den Meister für jede der beiden Ligen.
Im Juli gibt es drei Tage, an denen die Teams keine normalen Spiele spielen, und eine Gruppe der besten Spieler spielt im "Major League Baseball All-Star Game". Dieser Zeitraum wird "All-Star Break" genannt und gilt als der Punkt, an dem die Hälfte der Saison vorbei ist. Einige Spiele zu Beginn der regulären Saison wurden in anderen Ländern, z.B. in Japan, ausgetragen.
Es gibt einen Unterschied zwischen Spielen in der American League und Spielen in der National League. Die Teams der American League spielen mit einem "designated hitter", einem Spieler, der anstelle des Pitchers schlägt und nicht auf dem Feld spielt. In der National League muss der Pitcher zusammen mit den anderen Spielern schlagen. Bei Spielen, die in Mannschaften beider Ligen ausgetragen werden, gilt die Regel, dass in der Regel die Heimmannschaft spielt.
Playoffs
Am Ende jeder Saison spielen zehn Mannschaften in den Playoffs. Fünf Teams aus der AL und fünf Teams aus den NL sind in den Playoffs. Das Team aus der West-, Mittel- oder Ost-Division jeder Liga mit den meisten Siegen kommt in die Playoffs (ein Team mit der besten Bilanz in seiner Division soll "seine Division gewonnen" haben). Die beiden nächstbesten Teams in der AL und die beiden nächstbesten Teams in den NL spielen ebenfalls in den Playoffs. Sie werden als "Wildcard"-Teams bezeichnet. Die erste Playoff-Runde wird als "Wild Card"-Spiel bezeichnet. Die beiden Wildcard-Teams aus jeder Liga spielen in einem einzigen Spiel in den Playoffs gegeneinander. Der Gewinner eines jeden Spiels geht in die Divisionsserie über. Das Team mit der besten Bilanz in jeder Liga spielt gegen den Gewinner des Wild Card-Spiels seiner Liga. Der Divisionssieger mit der zweitbesten Bilanz spielt gegen den Divisionssieger mit der drittbesten Bilanz.
In der Divisionsserie spielen die Mannschaften "best out of 5". Sobald ein Team die anderen drei Mal geschlagen hat, zieht das Gewinnerteam in die nächste Runde der Playoffs ein. Die Teams, die verlieren, sind aus den Playoffs ausgeschieden. Die AL-Teams, die gewinnen, spielen in der AL Championship Series. Die NL-Teams, die gewinnen, spielen in der NL Championship Series. Die Championship-Serie ist die "beste aus 7 Spielen". Sobald ein Team die anderen vier Mal geschlagen hat, zieht das Gewinnerteam in die nächste Runde der Playoffs ein. Nach der Meisterschaftsserie gibt es nur noch zwei Teams.
Weltmeisterschaft
Diese beiden Mannschaften spielen in der World Series gegeneinander, bei der es sich ebenfalls um eine "best out of 7 games"-Serie handelt. Der Gewinner der World Series ist der Meister der Liga.