Sisley wurde in Paris als Tochter reicher englischer Eltern geboren. Sein Vater William Sisley war im Seidengeschäft tätig, und seine Mutter Felicia Sell genoss die Musik. 1857, im Alter von 18 Jahren, wurde Sisley nach London geschickt, um für eine Karriere in der Wirtschaft zu studieren, aber nach vier Jahren gab er das Studium auf und kehrte nach Paris zurück. Im Jahr 1862 studierte er im Atelier des Schweizer Künstlers Marc-Charles-Gabriel Gleyre, wo er Frédéric Bazille, Claude Monet und Pierre-Auguste Renoir kennen lernte.
Gemeinsam würden sie eher Landschaften im Freien als im Atelier malen. Dies half ihnen, die sich verändernde Wirkung des Sonnenlichts einzufangen. Dieser neue Ansatz führte zu Gemälden, die bunter und breiter gemalt waren, als die Menschen es gewohnt waren zu sehen. Anfangs hatten Sisley und seine Freunde nur wenige Möglichkeiten, ihre Werke zu zeigen oder zu verkaufen. Ihre Werke wurden in der Regel von der Jury der wichtigsten Kunstausstellung in Frankreich, dem jährlichen Salon, abgelehnt. In den 1860er Jahren war Sisley jedoch in einer besseren Position als einige seiner Künstlerkollegen, denn sein Vater gab ihm regelmäßig Geld.
1866 begann Sisley eine Beziehung mit Eugénie Lesouezec (1834-1898; auch bekannt als Marie Lescouezec). Sie hatten zwei Kinder: Sohn Pierre (geboren 1867) und Tochter Jeanne (1869). Zu dieser Zeit lebte Sisley nicht weit von der Avenue de Clichy und dem Café Guerbois, dem Treffpunkt vieler Pariser Maler. Im Jahr 1868 wurden seine Gemälde im Salon angenommen, aber es brachte ihm weder finanziellen noch kritischen Erfolg, ebenso wenig wie die folgenden Ausstellungen.
Der 1870 begonnene französisch-preußische Krieg ließ das Geschäft von Sisleys Vater scheitern. Das einzige Einkommen des Malers bestand aus dem Verkauf seiner Werke. Er lebte für den Rest seines Lebens in Armut, da der Wert seiner Bilder erst nach seinem Tod stieg. Gelegentlich wurde Sisley jedoch von seinen Mäzenen unterstützt, was ihm unter anderem einige Kurzreisen nach England ermöglichte. Die erste Reise fand 1874 nach der ersten unabhängigen Ausstellung der Impressionisten statt. Das Ergebnis der Reise war eine Serie von fast 20 Gemälden von der Ober Themse bei Molesey. Der Kunsthistoriker Kenneth Clark sagte, dies sei "ein perfekter Moment des Impressionismus".
Bis 1880 lebte und arbeitete Sisley auf dem Land westlich von Paris; dann zog Sisley mit seiner Familie in ein kleines Dorf in der Nähe von Moret-sur-Loing. Dieses lag in der Nähe des Waldes von Fontainebleau, wo die Maler der Schule von Barbizon Anfang des Jahrhunderts gearbeitet hatten. Hier, wie die Kunsthistorikerin Anne Poulet sagte, "waren die sanften Landschaften mit ihrer ständig wechselnden Atmosphäre perfekt auf seine Talente abgestimmt. Im Gegensatz zu Monet suchte er nie das Drama des wütenden Ozeans oder die farbenprächtige Landschaft der Côte d'Azur". 1881 unternahm Sisley eine weitere Kurzreise nach England.
1897 besuchten Sisley und sein Partner Wales und heirateten am 5. August im Standesamt von Cardiff. Sie wohnten in Penarth, wo er mindestens sechs Bilder vom Meer und den Klippen malte. Mitte August zogen sie in das Osborne-Hotel auf der Halbinsel Gower, wo er mindestens elf Ölgemälde in und um die Rotherslade-Bucht malte. Im Oktober kehrten sie nach Frankreich zurück. Dies war Sisleys letzte Reise nach England. Das National Museum of Wales in Cardiff besitzt jetzt zwei seiner walisischen Gemälde.
Im Jahr 1898 beantragte er die französische Staatsbürgerschaft, wurde aber abgelehnt. Er stellte einen zweiten Antrag, der durch einen Polizeibericht unterstützt wurde. Er wurde krank, bevor der Antrag angenommen wurde, wobei Sisley bis zu seinem Tod Engländer blieb. Der Maler starb im Alter von 59 Jahren in Moret-sur-Loing an Kehlkopfkrebs, nur wenige Monate nach dem Tod seiner Frau.
