Seleukos I. Nicator ("Seleukos der Sieger") (ca. 358 v. Chr. - 281 v. Chr.) war einer der befreundeten Generäle Alexanders, die sein Reich erhielten oder die Kontrolle darüber übernahmen. Nachdem er unter Alexander als Infanteriegeneral gedient hatte, nahm er schließlich den Titel eines Basileus (~"König") an. Er errichtete das Seleukidenreich über weite Teile des von Alexander eroberten Territoriums im NahenOsten.
Nach dem Tod Alexanders im Juni 323 v. Chr. unterstützte Seleukos zunächst Perdikkas, den Regenten des Reiches Alexanders, und wurde 323 v. Chr. zum Befehlshaber der Gefährten (der Elitekavallerie Alexanders) bei der Teilung Babylons ernannt.
Die "Kriege der Diadochen" im Jahr 322 waren die Kriege der Nachfolger Alexanders. Perdikkas scheiterte gegen Ptolemäus in Ägypten, was zur Meuterei seiner Truppen führte. Perdiccas wurde irgendwann 321 oder 320 v. Chr. im Rahmen einer Verschwörung von Seleukos und anderen verraten und ermordet.
Im Jahre 321 v. Chr. wurde Seleukos unter dem neuen Regenten Antipater zum Satrap von Babylon ernannt. Fast sofort wurden die Kriege zwischen den Diadochen wieder aufgenommen und Antigonos zwang Seleukos zur Flucht aus Babylon. Seleukos konnte erst 312 v. Chr. mit der Unterstützung des Ptolemäus nach Babylon zurückkehren.
Ab 312 v. Chr. weitete Seleukos seine Herrschaftsgebiete rücksichtslos aus und eroberte schließlich die persischen und medianen Länder. Seleukos herrschte nicht nur über Babylonien, sondern über den gesamten riesigen östlichen Teil des Reiches Alexanders:
"Immer auf der Lauer nach den Nachbarvölkern, stark in den Waffen und überzeugend im Rat, erwarb er [Seleukos] Mesopotamien, Armenien, 'seleukidisches' Kappadokien, Persis, Parthien, Baktrien, Arabien, Tapourien, Sogdien, Arachosia, Hyrcania und andere benachbarte Völker, die von Alexander unterworfen worden waren, bis zum Fluss Indus, so dass die Grenzen seines Reiches nach denen Alexanders die weitesten in Asien waren. Die ganze Region von Phrygien bis zum Indus war Seleukos unterworfen".
- Appian, Die Syrischen Kriege
Seleukos' Kriege führten ihn bis nach Indien, wo er nach zwei Kriegsjahren (305-303 v. Chr.) Frieden mit dem indischen Kaiser Chandragupta Maurya schloss. Seleukos tauschte seine östlichen Satrapen im Indus-Flusstal gegen 500 Kriegselefanten ein. Diese sollten in der Schlacht von Ipsus 301 v. Chr. gegen Antigonos und 281 v. Chr. in der Schlacht von Korupedium gegen Lysimachos eine entscheidende Rolle spielen.
Die Siege des Seleukos gegen Antigonos und Lysimachos ließen die Seleukiden-Dynastie in Asien und in Anatolien praktisch unbehelligt. Seleukos hoffte jedoch auch, die Kontrolle über die europäischen Gebiete von Lysimachos zu übernehmen, vor allem über Thrakien und Makedonien selbst. Doch bei seiner Ankunft in Thrakien im Jahr 281 v. Chr. wurde Seleukos von Ptolemäus Ceraunus ermordet, der mit seiner Schwester Lysandra am Hof des Seleukiden Zuflucht gesucht hatte. Die Ermordung des Seleukos zerstörte die Aussichten des Seleukiden in Thrakien und Makedonien und ebnete Ptolemäus Ceraunus den Weg, einen Großteil der früheren Macht des Lysimachus in Makedonien zu absorbieren. Seleukos wurde von seinem Sohn Antiochus I. als Herrscher des Seleukidenreiches abgelöst.
Seleukos gründete während seiner Herrschaft eine Reihe neuer Städte, darunter Antiochien (300 v. Chr.) und insbesondere Seleukien am Tigris (ca. 305 v. Chr.), die neue Hauptstadt des Seleukidenreiches, eine Stiftung, die schließlich Babylon entvölkerte.