Poitier war taub und konnte weder singen noch tanzen. Das taten damals schwarze Schauspieler, so dass das Publikum ihn nicht mochte. Er arbeitete sehr hart daran, seine schauspielerischen Fähigkeiten zu verbessern und seinen bahamaischen Akzent loszuwerden. Schließlich bekam er eine Hauptrolle in dem Broadway-Stück Lysistrata und erhielt ausgezeichnete Kritiken. Ende 1949 erhielt er eine Stelle als Mitarbeiter von Darryl F. Zanuck in dem Film No Way Out (1950). Er spielte einen Arzt, der einen weißen Frömmler behandelte. Nach diesem Job bekam er bald weitere Filmrollen. Die Schauspielaufträge, die er bekam, waren besser und interessanter als die Rollen, die die meisten schwarzen Schauspieler zu dieser Zeit spielten.
1955 spielte er in Blackboard Jungle das Mitglied einer schlecht erzogenen High-School-Klasse. Dies war eine wichtige Rolle in Poitiers Karriere.
Poitier war der erste schwarze Schauspieler, der den Oscar als bester Schauspieler gewann (1963 für Lilien des Feldes).
Er spielte 1959 in der ersten Produktion von A Raisin in the Sun am Broadway mit und spielte später die Hauptrolle in der 1961 veröffentlichten Filmversion. Er spielte auch in The Bedford Incident (1965) und A Patch of Blue (1965) mit Elizabeth Hartman und Shelley Winters in den Hauptrollen mit. 1967 war er der erfolgreichste Schauspieler an den Kinokassen, mit drei erfolgreichen Filmen, Guess Who's Coming to Dinner; To Sir, with Love und In the Heat of the Night. Im letzten Film war seine erfolgreichste Figur zu sehen, Virgil Tibbs, ein Detektiv aus Philadelphia, Pennsylvania.
Poitier begann jedoch, dafür kritisiert zu werden, dass er sich selbst typisierte und schwarze Charaktere spielte, die nur gute Persönlichkeiten hatten, wie seine Figur in Guess Who's Coming To Dinner. Poitier stimmte dem zu, aber er wollte zwar mehr unterschiedliche Rollen, aber er wollte auch mit seinen Figuren ein gutes Beispiel geben und gegen die negativen Stereotypen vorgehen, die es zuvor gegeben hatte. Er war zu dieser Zeit der einzige bedeutende schwarze Schauspieler in der amerikanischen Filmindustrie.