Die Stadt wurde nach dem indianischen Wort für den Kaskaskia-Fluss benannt. Der Ort Kaskaskia war seit Tausenden von Jahren ein Dorf der Ureinwohner Amerikas. Im Jahr 1703 begannen französische Jesuiten-Missionare eine Mission. Sie wollten die Religion des Volkes der Illini (Ureinwohner Amerikas) auf den Katholizismus umstellen. Die erste Steinkirche wurde 1714 erbaut. Die Franzosen hatten in dem Dorf auch einen Pelzhandelsposten. Französische Siedler kamen, um auf der Missouri-Seite des Flusses Blei zu farmen und abzubauen. 1718 wurde Kaskaskia die Hauptstadt von Upper Louisiana und ein Fort, Fort de Chartres, wurde gebaut. Von Anfang an war Kaskaskia eine französisch-indische Siedlung mit einigen wenigen Franzosen und vielen Indianern aus Illinois und anderen Indianern. Im Jahr 1707 betrug die Einwohnerzahl etwa 2.200. Die meisten waren Illinois, die etwas abseits von den Europäern lebten. Von den Franzosen, den amerikanischen Ureinwohnern und ihren gemischtrassigen Nachfahren in Kaskaskia kamen die voyageurs und coureurs des bois. Sie erforschten und jagten im Land am Missouri-Fluss. Die Franzosen wollten mit allen Präriestämmen und mit der spanischen Kolonie in New Mexico Handel treiben. Diese Idee versetzte die Spanier in Schrecken. Der Entdecker Claude Charles Du Tisne nahm 1719 Handelsbeziehungen mit den Plains-Indianern auf.
König Ludwig XV. schickte 1741 eine Glocke für die Kirche von Kaskaskia. Während der französischen Herrschaft waren Kaskaskaskia und die anderen Bauernsiedlungen im Land von Illinois wichtig für die Versorgung von Lower Louisiana, insbesondere New Orleans, mit Weizen und Mais. Im Laufe der Jahre schickten die Bauern Tonnen von Mehl in den Süden. Diese Grundnahrungsmittel konnten im Klima von Louisiana nicht wachsen.
1733 bauten die Franzosen das Fort Kaskaskia. Die Briten zerstörten das Fort 1763 während des Französischen und Indischen Krieges. Nach dem Krieg gab Frankreich das Gebiet östlich des Flusses auf. Viele französischsprachige Menschen aus Kaskaskia und anderen Kolonialstädten zogen westlich des Mississippi in die von den Spaniern gehaltenen oberlouisianischen Siedlungen Ste. Genevieve, St. Louis und andere Gebiete.
Am 4. Juli 1778, während der amerikanischen Revolution, wurde die Stadt von George Rogers Clark und seiner 200 Mann starken Truppe, darunter Captain Leonard Helm, eingenommen. Es war eine der westlichsten Schlachten der Revolution. Die Gemeinde läutete feierlich die Kirchenglocke, die seitdem "Freiheitsglocke" genannt wird. Die Glocke ist in einem Backsteingebäude in der Nähe der Kirche der Unbefleckten Empfängnis untergebracht. Die Ziegelsteinkirche wurde 1843 im quadratischen französischen Stil erbaut.
Als Zentrum der regionalen Wirtschaft war Kaskaskia von 1809 bis zur Staatsgründung von Illinois im Jahr 1818 die Hauptstadt des Illinois Territory. Zaskaskaskia war bis 1819 die Hauptstadt des Bundesstaates. Die Einwohnerzahl betrug in der Spitze etwa 7.000, bevor die Hauptstadt 1819 nach Vandalia umzog. Obwohl die Einführung von Dampfschiffen auf dem Mississippi die Wirtschaft der Flussstädte im 19. Jahrhundert förderte, hatte ihr Einsatz auch verheerende Auswirkungen auf die Umwelt. Der Verlust von Bäumen (Abholzung) entlang der Flussufer wurde durch das Fällen von Bäumen durch Dampfschiffbesatzungen verursacht, um die Maschinenfeuer zu nähren. Die Flussufer wurden instabil und stürzten ins Wasser ein.
Zuerst hatte die Stadt einen guten Standort, an dem die Flüsse Kaskaskaskia und Mississippi zusammenflossen. Aber von St. Louis bis zur Einmündung des Ohio River wurde der Mississippi breiter und flacher und es kam zu stärkeren Überschwemmungen. Ein Großteil von Kaskaskia und anderen französischen Kolonialstädten ging durch Überschwemmungen und Erosion verloren. Nach der großen Überschwemmung von 1844 wurde Kaskaskia im Süden wieder aufgebaut. Der ursprüngliche Standort wurde zu einer Insel, umgeben vom Mississippi. Die Überschwemmung von 1881 zerstörte die ursprüngliche Stadt, und der Mississippi verlagerte sich in den Kanal des Kaskaskia-Flusses und zog östlich statt westlich der Stadt vorbei. Teile der Stadt wurden in dem neuen Gebiet wieder aufgebaut.
Als der Mississippi weiter durch sein neues Bett floss, wurde Erde abgelagert, so dass das Dorf physisch an das Westufer des Flusses im Bundesstaat Missouri angeschlossen wurde. Jetzt wird ein Bayou, das alte Flussbett, regelmäßig überflutet. Er hat eine Brücke, um den Verkehr darüber zu leiten. Im Jahr 1893 zogen die Bewohner des Ortes um und bauten die Kirche der Unbefleckten Empfängnis auf der Insel Kaskaskia wieder auf.
Bis 1950 lebten nur 112 Menschen in Kaskaskia. Bis 1970 war die Bevölkerung auf 79 gesunken, und 1980 sank sie weiter auf 33. Die Stadt wurde durch die große Flut von 1993, die bis auf die Dächer der Gebäude reichte, zwei Meter tief unter Wasser gesetzt. Im Jahr 2000 war Kaskaskia mit nur neun Einwohnern fast eine Geisterstadt und die am wenigsten bevölkerte inkorporierte Gemeinde im Bundesstaat Illinois.
