In den späten 1950er Jahren gründete DC Comics die Justice League, die Comic-Superhelden populärer machte. Als Reaktion darauf wurde der Verleger Lee beauftragt, ein neues Superhelden-Team aufzustellen. Lees Frau Joan sagte, dass er mit Geschichten experimentierte, die ihm gefielen, da er einen Karrierewechsel plante und nichts zu verlieren hatte.
Lee folgte dem Rat seiner Frau und schuf eine Reihe von Helden mit Charakterfehlern, weil viele Helden zuvor als nahezu perfekte Wesen angesehen wurden.
Die ersten Superhelden, die Lee und der Künstler Jack Kirby gemeinsam schufen, waren die Fantastischen Vier. Sie wurden populär, was dazu führte, dass die Illustratoren von Lee und Marvel neue Helden schufen. Wieder mit Kirby arbeitete Lee mit Hulk, Thor, Iron Man und den X-Men, mit Bill Everett, Daredevil, und mit Steve Ditko, Doctor Strange und Marvels erfolgreichster Charakter, Spider-Man, zusammen. Als Ergebnis schuf Lee ein gemeinsames Universum zwischen den fiktiven Helden. Lee und Kirby kombinierten mehrere ihrer neu geschaffenen Charaktere zu dem Team-Titel The Avengers.
Lees Revolution erstreckte sich nicht nur auf die Charaktere und Handlungsstränge, sondern auch auf die Art und Weise, wie Comics die Leserschaft einbeziehen und ein Gemeinschaftsgefühl zwischen Fans und Autoren aufbauen. Er führte die Praxis ein, auf der Splash Page jeder Geschichte regelmäßig ein Credit Panel anzubringen, auf dem nicht nur der Autor und der Schreiber, sondern auch der Tintenschreiber und der Schreiber genannt werden. Regelmäßige Nachrichten über Marvel-Mitarbeiter und bevorstehende Handlungsstränge wurden auf der Seite der Bullpen-Bulletins präsentiert, die (wie die Briefspalten, die in jedem Titel erschienen) in einem freundlichen, gesprächigen Stil geschrieben war. Lee bemerkte, dass es sein Ziel sei, dass die Fans die Comic-Erfinder als Freunde betrachteten, und er betrachtete es als Zeichen seines Erfolgs an dieser Front, dass zu einer Zeit, als Briefe an andere Comic-Verleger üblicherweise mit "Lieber Redakteur" adressiert wurden, Briefe an Marvel die Verfasser mit Vornamen ansprachen (z.B. "Lieber Stan und Jack").
In den 1960er Jahren schrieb, zeichnete und redigierte Lee die meisten von Marvels Serien und schrieb eine monatliche Kolumne mit dem Titel "Stans Seifenkiste". Er schrieb endlose Werbetexte, oft mit seinem Markenzeichen, dem Motto "Excelsior! Lee machte mit dem Künstler ein Brainstorming für eine Geschichte und bereitete dann eher eine kurze Zusammenfassung als ein vollständiges Skript vor. Auf der Grundlage der Zusammenfassung füllte der Künstler die Anzahl der verbleibenden Seiten, indem er die Erzählung von Tafel zu Tafel bestimmte und zeichnete.
Nachdem Ditko 1966 Marvel verlassen hatte, wurde John Romita Sr. Lees Kollaborateur in The Amazing Spider-Man. Innerhalb eines Jahres überholte er Fantastic Four und wurde zum Verkaufsschlager des Unternehmens. Die Geschichten von Lee und Romita konzentrierten sich ebenso sehr auf das Sozial- und College-Leben der Figuren wie auf die Abenteuer von Spider-Man. Die Geschichten sprachen über Themen der damaligen Zeit wie den Vietnamkrieg, politische Wahlen und Studentenaktivismus. Lee schuf den Schwarzen Panther, einen afrikanischen König, der der erste schwarze Superheld des Mainstream-Comics sein sollte.
Lee und der Künstler John Buscema schufen die Serie The Silver Surfer im August 1968.
Im folgenden Jahr schufen Lee und Gene Colan den Falken, den ersten afroamerikanischen Superhelden der Comics in Captain America #117 (September 1969). Dann, 1971, half Lee bei der Änderung des Comic-Codes. Das US-Ministerium für Gesundheit, Bildung und Wohlfahrt hatte Lee gebeten, eine Comic-Geschichte über die Gefahren von Drogen zu schreiben. Daraufhin schuf Lee in The Amazing Spider-Man #96-98 (Umschlagdatum Mai-Juli 1971) eine Geschichte mit drei Ausgaben, in der Peter Parkers bester Freund von verschreibungspflichtigen Drogen abhängig wird. Die Comics Code Authority billigte dies nicht, weil die Geschichten Drogenkonsum darstellten. Lee ließ die Geschichte jedoch ohne das Gütesiegel der Behörde veröffentlichen. Die Comics verkauften sich gut, und Marvel erhielt positive Kritiken für seinen Fokus auf reife soziale Themen.
Lee unterstützte die Verwendung von Comics, um gesellschaftliche Ereignisse über die reale Welt zu kritisieren, wobei er oft über Rassismus und Bigotterie sprach.
1972 hörte Lee auf, monatliche Comic-Bücher zu schreiben, um Verleger zu werden. Seine letzte Ausgabe von The Amazing Spider-Man war Nr. 110 (Juli 1972) und seine letzte Ausgabe von The Fantastic Four war Nr. 125 (August 1972).