LSD kommt in der Natur nicht vor, daher muss es chemisch synthetisiert werden. Es wurde 1938 von einem Schweizer Chemiker, Albert Hofmann, an den Sandoz-Laboratorien in der Schweiz erfunden. Hofmann versuchte, ein neues kreislauf- und atmungsstimulierendes Mittel (ein "Analeptikum") herzustellen. Er produzierte LSD wegen seiner Ähnlichkeit mit Nikotinsäurediethylamid, einem bekannten Atemwegsstimulans.
Eines Tages im Jahr 1943 aß Hofmann versehentlich eine kleine Menge LSD und bemerkte seltsame Lichtmuster am Himmel, als er nach Hause ging. Er glaubte, dass das, was er erlebt hatte, die Auswirkungen der Droge waren. Als nächstes versuchte er eine größere Menge. Am Ende reagierte er viel stärker auf das Medikament, als er erwartet hatte. Hofmann lag auf einer Couch, aus Angst, er habe sich lebenslang verrückt gemacht. Als ein Nachbar kam, ihn in Schwierigkeiten vorfand und blieb, um sich um Hofmann zu kümmern, konnte er sich beruhigen und sagte sogar, dass er anfing, das Spiel der bunten Formen und Muster zu genießen, das sich hinter seinen geschlossenen Augen abspielte. Am nächsten Tag sei Hofmann erfrischt und klar im Kopf aufgewacht, wenn auch körperlich etwas müde. Er bemerkte auch, dass sein Frühstück an diesem Morgen ungewöhnlich köstlich schmeckte.
Sandoz begann, Ärzten und Therapeuten LSD anzubieten. Sandoz sah darin eine Hilfe für Ärzte und Therapeuten, um ihnen die Möglichkeit zu geben, einen Einblick zu erhalten, wie jemand, der psychisch krank ist, die Welt sehen könnte. Heute ist bekannt, dass sich die Auswirkungen von LSD stark von denen wahnhafter Geisteskrankheiten, wie z.B. Schizophrenie, unterscheiden. Für ihre Patienten war es eine Chance, verborgene Gefühle und Gedanken aufzudecken, mit denen in der Therapie umgegangen werden konnte. LSD zeigte sich vielversprechend bei der Behandlung von Problemen wie Alkoholismus. Einige Alkoholiker, die die Droge ausprobierten, stellten fest, dass ihr Bedürfnis, Alkohol zu trinken, abnahm oder verschwand. Sie verstanden besser, warum sie Alkohol missbraucht hatten. Im Gegensatz zu anderen Drogen wurde das Verlangen nach Alkohol nicht durch ein Verlangen nach LSD ersetzt. Die Studie zeigte eine Erfolgsquote von 50 % im Vergleich zu 10 % bei den Methoden des "kalten Entzugs", bei denen die Person plötzlich ganz aufhört, Alkohol zu trinken.
In den Vereinigten Staaten testete die Central Intelligence Agency die Droge aus verschiedenen Gründen an Probanden. Der Name für eines dieser Testprojekte war MK-ULTRA. Die Testpersonen wussten nicht, dass sie die Droge erhalten hatten. Sie wurde in Verhören verwendet, um herauszufinden, ob sie die Menschen dazu bringen würde, die Wahrheit zu sagen oder sich an Dinge zu erinnern, die sie vergessen hatten. Sie wurde auch benutzt, um die Menschen davon zu überzeugen, dass sie verrückt wurden oder dass Dinge geschehen waren, die wirklich nicht geschehen waren, wie eine Invasion aus dem Weltall oder eine kommunistische Machtübernahme im Land, oder dass ihre Körper in irgendeiner Weise verwandelt wurden. Der CIA hielt es angeblich für wichtig zu lernen, wie normale Bürger auf solche Dinge reagieren würden, wenn sie geschahen. Die Droge machte die Szenarien manchmal glaubwürdiger. Die Auswirkungen dieser Experimente waren oft schädlich für die Versuchspersonen, sogar Jahre später, wegen der intensiven Angst oder Furcht, die verursacht wird, wenn jemand unwissentlich eine Droge wie LSD nimmt.
LSD wurde erstmals in den 1960er Jahren populär. Damals begann der Harvard-Professor für Psychologie, Timothy Leary, die Menschen zu ermutigen, die Droge auszuprobieren. College-Studenten nahmen bereitwillig an LSD-Experimenten teil. Diese Experimente wurden von Psychologen und anderen Fachleuten durchgeführt. Leary und zwei der Menschen, mit denen er arbeitete, Richard Alpert und Ralph Metzner, dachten, dass die transformierende Wirkung der Droge eine Art "Wiedergeburt" der Konsumenten sein könnte, so wie es viele Religionen ihnen boten. Sie schrieben ein Buch, The Psychedelic Experience, das auf dem tibetischen Totenbuch basierte. In der Hippie-Bewegung der 1960er Jahre wurde Leary schließlich durch seinen Slogan über LSD bekannt: "Einschalten, einschalten, aussteigen". Die Hippies waren eine gegenkulturelle Bewegung. Eine Reihe berühmter Rockbands, darunter die Beatles und die Grateful Dead, wurden für ihren Gebrauch von LSD bekannt, und sogar eine neue Art von Rockmusik, genannt "Acid Rock", wurde aus dieser Modeerscheinung geboren.
LSD wurde außerhalb der Ärzteschaft schnell zu einer beliebten Droge. Viele Menschen begannen, LSD gelegentlich zu konsumieren oder auszugeben. "LSD-Partys" und "LSD-Tests" wurden zu einer gesellschaftlichen Modeerscheinung. Manchmal wurde die Droge Personen unwissentlich untergeschoben, oft durch Punsch oder Drinks, die mit Punsch oder Getränken versetzt waren. Es kam zu einigen Problemen, als einige Gelegenheitskonsumenten Nebenwirkungen wie "Flashbacks" und psychotische Symptome zeigten, obwohl beides selten ist. Manchmal zeigten sich Anzeichen von Depression und Instabilität. Aufgrund der Ausbreitung des LSD-Konsums außerhalb der medizinischen Gemeinschaft verbot die Regierung der Vereinigten Staaten 1967 LSD (und machte es damit rechtswidrig, LSD herzustellen, zu haben oder zu verwenden). Andere Länder folgten bald darauf.
