Sirimavo begann ihre politische Karriere erst, nachdem ihr Mann am 26. September 1959 erschossen wurde. Sie wurde zur Nachfolgerin ihres Mannes in der Parteiführung ernannt. Sie führte diese Partei zum Wahlsieg im Juli 1960 und versprach, die Politik ihres Mannes fortzusetzen. Bandaranaike wurde am 21. Juli 1960 Premierministerin. Sie war die erste weibliche Premierministerin der Welt und die erste Frau, die zur Regierungschefin gewählt wurde.
Bandaranaike war Sozialist. Sie setzte die Politik ihres Mannes fort, wichtige Wirtschaftssektoren zu verstaatlichen. Sie brachte auch alle Schulen, die im Besitz der römisch-katholischen Kirche waren, unter die Kontrolle der Regierung. Die berühmteste ihrer frühen Politik war der Sinhala Only Act, der ebenfalls von ihrem Mann begonnen, aber nie beendet wurde. Dieses beinhaltete einen Plan, wikt:repatriieren, tamilische Einwohner nach Indien zu schicken (ihnen die indische Staatsbürgerschaft zu verschaffen und sie abzuschieben). Es machte auch das Singhalesische zur einzigen offiziellen Staatssprache, indem es das Englische abschaffte. Dies wurde als diskriminierend empfunden und war der Beginn von Menschenrechtsprotesten und tamilischer Militanz.
Die Übernahme ausländischer Unternehmen durch die Regierung, insbesondere von Erdölgesellschaften, brachte Großbritannien und die Vereinigten Staaten, die beide die Hilfe für Sri Lanka beendeten, aus dem Gleichgewicht. Daraufhin nahm Bandaranaike engere Beziehungen zu China und der Sowjetunion auf. 1962 unternahmen christliche Offiziere des Militärs einen erfolglosen Versuch eines Staatsstreichs. Bandaranaike verlor 1964 eine Vertrauensabstimmung, und ihre Partei wurde bei den daraus resultierenden Wahlen 1965 geschlagen. Bevor sie ersetzt wurde, unterzeichnete Bandaranaikes Regierung ein Abkommen mit Indien über den Status von etwa einer Million Tamilen: 600.000 sollten die indische Staatsbürgerschaft erhalten und repatriiert werden, und 375.000 sollten die srilankische Staatsbürgerschaft erhalten.
Bandaranaike wurde bei den Wahlen 1970 erneut Premierminister. Militärhilfe aus Indien und Pakistan.
1972 wurde eine neue Verfassung eingeführt. Die Monarchie wurde abgeschafft, und das als Ceylon bekannte Commonwealth-Reich wurde durch die moderne Republik Sri Lanka ersetzt. Der Präsident von Sri Lanka ersetzte Königin Elizabeth II. als Staatsoberhaupt.
Während ihrer zweiten Amtszeit wurde Bandaranaike gegenüber Kritik immer intoleranter. Sie zwang kritische Medien zur Schließung. Außerdem verstaatlichte sie die größte Zeitung des Landes, Lake House. 1976 wurde Bandaranaike zur Vorsitzenden der Blockfreien Bewegung gewählt. Trotz ihres Erfolgs in der Außenpolitik verlor sie in Sri Lanka sehr schnell die Unterstützung der Bevölkerung. Ihre Regierung wurde der Korruption beschuldigt, während die Wirtschaft rasch schrumpfte. Die Wahlen sollten 1975 stattfinden, aber Bandaranaike benutzte eine Klausel der neuen Verfassung, um sie auf unbestimmte Zeit zu verschieben. Die Wahlen fanden 1977 statt, und ihre Partei wurde schwer geschlagen. 1980 wurde Bandaranaike beschuldigt, ihre Macht missbraucht zu haben, um die Wahlen zu verzögern. Sie wurde von ihrem Sitz im Parlament vertrieben und für sieben Jahre mit einem Verbot öffentlicher Ämter belegt.
Bandaranaike blieb an der Spitze der SLFP, obwohl er in den nächsten zehn Jahren alle Parlamentswahlen verlor. Ihre Partei führte eine Koalition (die Volksallianz) an, um die Parlamentswahlen 1994 zu gewinnen. Bandaranaikes Tochter, Chandrika, wurde Premierministerin und im selben Jahr zur Präsidentin gewählt. Bandaranaike wurde erneut Premierministerin, aber die Verfassung hatte sich seit ihrer letzten Amtszeit geändert. Als Premierministerin war sie nun ihrer Tochter, der Präsidentin, unterstellt. Sie blieb bis wenige Monate vor ihrem Tod im Amt, hatte aber wenig wirkliche Macht. Sie trat am 10. August 2000 zurück. Genau zwei Monate später starb sie im Alter von 84 Jahren an einem Herzinfarkt.
