Am 13. August 1923, mitten in der Ruhrkrise, wurde er zum Bundeskanzler und Außenminister einer großen Koalitionsregierung ernannt. Als Bundeskanzler ging Stresemann einen langen Weg zur Lösung der Krise. Im so genannten Krisenjahr 1923 zeigte er Stärke, indem er den friedlichen Volkswiderstand an der Ruhr aufkündigte. Da Deutschland nicht mehr in der Lage war, die streikenden Arbeiter zu bezahlen, wurde immer mehr Geld gedruckt, was schließlich zu einer Hyperinflation führte. Hans Luther, der derzeitige Finanzminister, beendete diesen verhängnisvollen Prozess mit der Einführung einer neuen Währung, der Rentenmark, die den Menschen die Gewissheit gab, dass das demokratische System willens und in der Lage war, dringende Probleme zu lösen.
Stresemanns Entscheidung, den passiven Widerstand zu beenden, war durch seine Ansicht motiviert, dass nur eine gutgläubige Anstrengung zur Erfüllung der Bedingungen von Versailles die einzige Möglichkeit war, Befreiung von den strengeren Bestimmungen des Vertrags zu erlangen. Wie praktisch jeder Deutsche empfand er Versailles als ein lästiges Diktat, das die Ehre der Nation besudelte. Er war jedoch der Ansicht, dass der Versuch, die Bedingungen des Vertrags zu erfüllen, die einzige Möglichkeit für Deutschland sei, zu beweisen, dass das Reparationsgesetz wirklich über seine Möglichkeiten hinausgeht. Er wollte auch das Rheinland zurückgewinnen - er schrieb am 23. Juli 1923 an den Kronprinzen: "Das wichtigste Ziel der deutschen Politik ist die Befreiung des deutschen Territoriums von der ausländischen Besatzung. Zuerst müssen wir den Würger aus unserer Kehle entfernen".
Einige seiner Schritte - wie seine Weigerung, sich entschieden mit den Schuldigen des Biersaalputsches auseinanderzusetzen - entfremdeten jedoch die Sozialdemokraten. Sie verließen die Koalition und verursachten ihren Zusammenbruch am 23. November 1923. Stresemann blieb als Außenminister in der Regierung seines Nachfolgers, des Zentristen Wilhelm Marx. In acht aufeinander folgenden Regierungen von Mitte-Rechts bis Mitte-Links blieb er für den Rest seines Lebens Außenminister.
Als Außenminister hatte Stresemann zahlreiche Erfolge vorzuweisen. Seine erste bemerkenswerte Errungenschaft war der Dawes-Plan von 1924, der Deutschlands gesamte Reparationsverpflichtung reduzierte und die Reichsbank reorganisierte.
Nachdem Sir Austen Chamberlain britischer Außenminister geworden war, wollte er eine britische Garantie für Frankreich und Belgien, da die anglo-amerikanische Garantie aufgrund der Weigerung der Vereinigten Staaten, den Vertrag von Versailles zu ratifizieren, gefallen war. Stresemann schrieb später: "Chamberlain war nie unser Freund gewesen. Seine erste Tat war der Versuch, die alte Entente durch ein gegen Deutschland gerichtetes Dreimächtebündnis aus England, Frankreich und Belgien wiederherzustellen. Die deutsche Diplomatie stand vor einer katastrophalen Situation". Stresemann kam auf die Idee, dass Deutschland seine Westgrenzen garantieren würde, und verpflichtete sich, Belgien und Frankreich nie wieder anzugreifen, zusammen mit einer Garantie Großbritanniens, dass sie Deutschland im Falle eines Angriffs durch Frankreich zu Hilfe kommen würden. Deutschland war zu diesem Zeitpunkt nicht in der Lage anzugreifen, wie Stresemann an den Kronprinzen schrieb: "Der Verzicht auf eine militärische Auseinandersetzung mit Frankreich hat nur eine theoretische Bedeutung, insofern es keine Möglichkeit eines Krieges mit Frankreich gibt". Stresemann handelte die Verträge von Locarno mit Großbritannien, Frankreich, Italien und Belgien aus. Am dritten Tag der Verhandlungen erläuterte Stresemann dem französischen Außenminister Aristide Briand die deutschen Forderungen. Wie Stresemann aufzeichnete, fiel Briand "fast von seinem Sofa, als er meine Erklärungen hörte". Stresemann sagte, Deutschland allein solle keine Opfer für den Frieden bringen, die europäischen Länder sollten Kolonien an Deutschland abtreten, die Abrüstungskontrollkommission solle Deutschland verlassen, die anglo-französische Besetzung des Rheinlandes solle beendet werden und Großbritannien und Frankreich sollten abrüsten, wie Deutschland es getan habe. Die Verträge wurden im Oktober 1925 in Locarno unterzeichnet. Deutschland erkannte zum ersten Mal offiziell die Westgrenze nach dem Ersten Weltkrieg an, erhielt eine Friedensgarantie mit Frankreich und versprach die Aufnahme in den Völkerbund und die Evakuierung der letzten alliierten Besatzungstruppen aus dem Rheinland. Die deutschen Ostgrenzen wurden Polen nur von Frankreich, nicht aber durch ein allgemeines Abkommen garantiert.
Stresemann war nicht bereit, einen ähnlichen Vertrag mit Polen abzuschließen: "Es wird kein Locarno des Ostens geben", sagte er. Zudem schloss er nie die Anwendung von Gewalt aus, um die östlichen Gebiete Deutschlands zurückzuerobern, die durch den Versailler Vertrag unter polnische Kontrolle geraten waren. Der Grund dafür waren Gräueltaten gegen die deutsche Minderheit in den ehemaligen deutschen Gebieten, die von der polnischen Regierung begangen oder toleriert wurden, siehe: und Hermann Rauschning. In der Sitzung des Völkerbundes am 15. Dezember 1928 in Lugano formulierte Stresemann eine wütende Anklage gegen Polen wegen dieser dem Völkerbund wohlbekannten Verbrechen. Der Vorsitzende Aristide Briand, französischer Außenminister, schloss die Sitzung nach dieser Rede mit den Worten: "Der Völkerbund darf niemals die heilige Unterstützung der Minderheitenrechte brechen".
Nach dieser Aussöhnung mit den Versailler Mächten ging Stresemann dazu über, das wachsende Misstrauen gegenüber der Sowjetunion zu zerstreuen. Er sagte im Juni 1925 zu Nikolaj Krestinski, wie in seinem Tagebuch vermerkt: "Ich hatte gesagt, dass ich nicht zum Abschluss eines Vertrages mit Russland kommen würde, solange unsere politische Situation in der anderen Richtung nicht geklärt sei, da ich die Frage, ob wir einen Vertrag mit Russland hätten, verneinen wollte". Der im April 1926 unterzeichnete Vertrag von Berlin bestätigte und stärkte den Vertrag von Rapallo von 1922. Im September 1926 wurde Deutschland als ständiges Mitglied des Sicherheitsrates in den Völkerbund aufgenommen. Dies war ein Zeichen dafür, dass Deutschland schnell ein "normaler" Staat wurde und sicherte der Sowjetunion im Vertrag von Berlin die Aufrichtigkeit Deutschlands zu. Stresemann schrieb an den Kronprinzen: "Alle Fragen, die das deutsche Volk heute beschäftigen, können von einem geschickten Redner vor dem Völkerbund in ebenso viele Ärgernisse für die Entente verwandelt werden". Da Deutschland nun ein Vetorecht bei Völkerbundresolutionen hatte, konnte es Zugeständnisse von anderen Ländern bei Änderungen an der polnischen Grenze oder beim Anschluss an Österreich erwirken, da andere Länder ihre Stimme brauchten. Deutschland konnte nun als "Sprecher der gesamten deutschen Kulturgemeinschaft" auftreten und damit die deutschen Minderheiten in der Tschechoslowakei und in Polen provozieren.
Für diese Leistungen wurde Stresemann 1926 mit dem Friedensnobelpreis ausgezeichnet.
Deutschland unterzeichnete den Kellogg-Briand-Pakt im August 1928. Es verzichtete auf den Einsatz von Gewalt zur Lösung internationaler Konflikte. Obwohl Stresemann den Pakt nicht vorschlug, überzeugte das Festhalten Deutschlands viele Menschen davon, dass Weimarer Deutschland ein Deutschland ist, mit dem man vernünftig umgehen kann. Diese neue Einsicht war ausschlaggebend für den Jungplan vom Februar 1929, der zu weiteren Kürzungen der deutschen Reparationszahlungen führte.
Gustav Stresemann verdankte seinen Erfolg vor allem seinem freundlichen persönlichen Charakter und seiner Veränderungsbereitschaft. Er war mit vielen einflussreichen Ausländern persönlich eng befreundet. Der bekannteste war Briand, mit dem er den Friedenspreis teilte.
Stresemann war jedoch in keiner Weise pro-französisch. Sein Hauptanliegen war es, Deutschland von der Last der Reparationszahlungen an Großbritannien und Frankreich zu befreien, die ihm durch den Versailler Vertrag auferlegt wurden. Seine Strategie dazu bestand darin, ein Wirtschaftsbündnis mit den Vereinigten Staaten zu schmieden. Die USA waren Deutschlands Hauptquelle für Nahrungsmittel und Rohstoffe und einer der größten deutschen Exportmärkte für Industriegüter. Die wirtschaftliche Erholung Deutschlands lag daher im Interesse der USA und gab den USA einen Anreiz, Deutschland bei der Befreiung von der Reparationslast zu helfen. Die Pläne von Dawes und Young waren das Ergebnis dieser Strategie. Stresemann hatte eine enge Beziehung zu Herbert Hoover, der von 1921-28 Handelsminister und von 1929 Präsident war. Diese Strategie funktionierte bemerkenswert gut, bis sie durch die Weltwirtschaftskrise nach Stresemanns Tod zum Scheitern verurteilt war.
Während seiner Zeit im Außenministerium setzte sich Stresemann immer mehr für die Republik ein, die er zunächst abgelehnt hatte. Mitte der 1920er Jahre, nachdem er viel zu einer (vorübergehenden) Konsolidierung der schwachen demokratischen Ordnung beigetragen hatte, galt Stresemann als Vernunftrepublikaner - jemand, der die Republik als das geringste Übel akzeptierte, in seinem Herzen aber immer noch der Monarchie gegenüber loyal war. Die konservative Opposition kritisierte ihn dafür, dass er die Republik unterstützte und zu bereitwillig die Forderungen der Westmächte erfüllte. Zusammen mit Matthias Erzberger und anderen wurde er als Erfüllungspolitiker angegriffen ("Erfüllungspolitiker").
Als er 1925 erstmals ein Abkommen mit Frankreich vorschlug, machte er deutlich, dass er damit "freie Hand zur Sicherung einer friedlichen Veränderung der Grenzen im Osten gewinnen und [...] sich auf eine spätere Eingliederung deutscher Gebiete im Osten konzentrieren" wolle. Im selben Jahr, während sich Polen in einer politischen und wirtschaftlichen Krise befand, begann Stresemann einen Handelskrieg gegen das Land. Stresemann hoffte auf eine Eskalation der polnischen Krise, die es Deutschland ermöglichen würde, nach dem Ersten Weltkrieg an Polen abgetretene Gebiete zurückzugewinnen, und er wollte, dass Deutschland dort einen größeren Markt für seine Produkte gewinnen würde. Stresemann lehnte daher jede internationale Zusammenarbeit ab, die die polnische Wirtschaft "vorzeitig" wieder stabilisiert hätte. Als Antwort auf einen britischen Vorschlag schrieb Stresemann an den deutschen Botschafter in London: "[Eine] endgültige und dauerhafte Rekapitalisierung Polens muss so lange aufgeschoben werden, bis das Land reif ist für eine Regelung der Grenze nach unseren Wünschen und bis unsere eigene Position ausreichend stark ist". Laut Stresemanns Brief sollte es keine Regelung geben, "bis [Polens] wirtschaftliche und finanzielle Notlage ein extremes Stadium erreicht und die gesamte polnische Politik in einen Zustand der Ohnmacht versetzt hat".
Gustav Stresemann starb im Oktober 1929 im Alter von 51 Jahren an einem Schlaganfall. Seine gewaltige Grabstätte befindet sich auf dem Berliner Luisenstadt-Friedhof am Südstern in Kreuzberg und enthält Werke des deutschen Bildhauers Hugo Lederer. Stresemanns plötzlicher und verfrühter Tod sowie der Tod seines "pragmatisch moderaten" französischen Amtskollegen Aristide Briand 1932 und die Ermordung von Briands Nachfolger Louis Barthou 1934 hinterließen ein Vakuum in der europäischen Staatskunst, das den rutschigen Hang zum Zweiten Weltkrieg weiter kippte.
Gustav und Käthe hatten zwei Söhne, Wolfgang und Joachim Stresemann.
