Zu Beginn des Paläozäns gab es (soweit wir wissen) keine großen Fleischfresser an Land. Die überlebenden Säugetiere und Vögel entwickelten sich in viele der ökologischen Nischen, die zuvor von Dinosauriern und Pterosauriern besetzt waren. Dieser Prozess wird als adaptive Radiation bezeichnet. Die Mesonychideen waren die erste Gruppe, die zu größeren Fleischfressern wurden.
Sie hatten bald Konkurrenz. Im späteren Paläozän gab es mehrere andere Gruppen von Landfleischfressern. Der riesige flugunfähige Vogel Gastornis tauchte im oberen Paläozän auf, und auch die Kreodonten hatten sich entwickelt. Die Kreodonten wurden zu einem wichtigen Orden und wären sicherlich ernsthafte Konkurrenten der Mesonychideen gewesen.
Am wichtigsten ist, dass die moderne Ordnung Carnivora im Eozän Bedeutung erlangte. Sie waren eine Schwestergruppe der Mesonychideen und begannen als kleine Formen im Paläozän. Sobald sie an Größe zunahmen, wären sie direkte Konkurrenten der Mesonychideen gewesen.
Das zerbrochene Gondwana ließ südliche Kontinente entstehen, die für die frühen Plazenta-Säugetiere nicht erreichbar waren. Afrika und Indien stießen schließlich auf Eurasien, und Südamerika hatte manchmal Landverbindung zu Nordamerika. All dies führte zu einem "Faunenaustausch". Australasien entwickelte seine eigenen Fleischfresser, die erst in der Neuzeit ausstarben.