Luria kam am 12. September 1940 in New York City an und änderte bald seinen Vor- und Mittelnamen. Mit Hilfe des Physikers Enrico Fermi, den er aus seiner Zeit an der Universität Rom kannte, erhielt Luria ein Stipendium an der Columbia University. Bald lernte er Delbrück und Hershey kennen, und sie arbeiteten gemeinsam an Experimenten im Cold Spring Harbor Laboratory und in Delbrücks Labor an der Vanderbilt University.
Sein berühmtes Experiment mit Delbrück im Jahr 1943, das als Luria-Delbrück-Experiment bekannt ist, zeigte, dass die Vererbung in Bakterien eher den Darwin- als den Lamarck'schen Prinzipien folgt und dass zufällig auftretende mutierte Gene immer noch eine Virusresistenz hervorrufen können, ohne dass das Virus vorhanden ist. Die Vorstellung, dass die natürliche Auslese Bakterien beeinflusst, hat tiefgreifende Folgen, zum Beispiel erklärt sie, wie Bakterien Antibiotikaresistenzen entwickeln.
Von 1943 bis 1950 arbeitete er an der Indiana University, Bloomington. Sein erster Doktorand war James D. Watson, der später zusammen mit Francis Crick die Struktur der DNA entdeckte. Im Januar 1947 wurde Luria als Bürger der Vereinigten Staaten eingebürgert.
1950 wechselte Luria an die Universität von Illinois in Urbana-Champaign. Während sie untersuchte, wie eine Kultur von E. coli die Produktion von Phagen stoppen konnte, entdeckte Luria, dass bestimmte Bakterienstämme Enzyme produzieren, die DNA an bestimmten Sequenzen schneiden. Diese Enzyme wurden als Restriktionsenzyme bekannt und entwickelten sich zu einem der wichtigsten molekularen Werkzeuge der Molekularbiologie.