Das Spiel spielt in der gleichen fiktiven Welt wie der Rest der Halo-Serie. Ein Großteil des Spiels spielt im zukünftigen Jahr 2552, also in über 500 Jahren. In der Handlung haben sich die Menschen schneller als das Licht entwickelt und leben heute auf vielen Planeten und Monden des Sonnensystems. Beim ersten Versuch der Menschheit, eine Siedlung auf einem Planeten um einen anderen Stern zu errichten, trafen sie auf den außerirdischen Bund. Der Pakt erklärte der Menschheit den Religionskrieg. Zu Beginn von Halo 2 verlieren die Menschen den Krieg, und der Pakt hat gerade die Erde entdeckt.
Das Halo des Spieltitels ist der Name einer Reihe von Planeten, die von einer mysteriösen Rasse, den Forerunners, lange vor dem Spiel 'gebaut' wurden. Die Halo's sind die letzte Verteidigung gegen eine andere außerirdische Rasse, die als die Flood bekannt ist. Die Flood wollen jedes Lebewesen in der Galaxie als Nahrung nutzen. Die Halo's sind eigentlich riesige Superwaffen, die, wenn sie aktiviert werden, alles Leben in der Galaxie töten. Dies ist die einzige Möglichkeit, die Sintflut aufzuhalten, sie auszuhungern, indem man ihre gesamte Nahrung tötet. Der Konvent ist sich dessen nicht bewusst und versucht, die Halos als Teil einer falschen religiösen Prophezeiung abzufeuern. Im ersten Halo-Spiel, Halo: Combat Evolved, gelingt es den Menschen und dem Master Chief, den Bund daran zu hindern, einen der Halos abzufeuern. Dabei zerstören sie auch einen der beiden Halos. Kurz vor Beginn von Halo 2 entdeckt der Bund einen weiteren Halo, der nur durch ein Portal in der Nähe der Erde erreicht werden kann.
Parzelle
Das Spiel beginnt mit der Folter eines Ausländers, dem Anführer der Eliten. Er wird vom Bund gefoltert, weil er es nicht geschafft hat, Master Chief bei der Zerstörung des ersten Halos im Originalspiel aufzuhalten. Der Elite-Kommandant wird vom Anführer der Brutes, einem anderen Teil des Bundes, gebrandmarkt. Der Spieler übernimmt dann die Kontrolle über den Master Chief an Bord eines Raumschiffs, das die Erde umkreist, wenn die riesige Flotte des Bundes eintrifft. Die Bruderschaft ist gekommen, um das Portal zu erobern, über das sie zum neuen Halo gelangen können, damit sie es abfeuern können. Der Covenant geht an Bord des Schiffes, auf dem sich der Spieler befindet, und versucht, Bomben zu legen, um es und die anderen Schiffe der Menschenflotte außer Gefecht zu setzen. Der Spieler muss sich durch die Streitkräfte des Covenant kämpfen, um die Bomben außer Gefecht zu setzen. Sobald dies abgeschlossen ist, macht sich das Menschenschiff auf den Weg und folgt dem gerade vorbeifliegenden Flaggschiff des Konvents. In der Zwischenzeit sehen wir in der Zwischensequenz, wie der ehemalige Elite-Kommandeur in einen religiösen Krieger, den sogenannten Arbiter, verwandelt wird, um sein Versagen, Master Chief im ursprünglichen Halo aufzuhalten, wieder gutzumachen.
In einer weiteren Zwischensequenz folgt ein menschliches Schiff mit Master Chief, Johnson und Cortana an Bord dem Bundesschiff durch das Portal zum neuen Halo. Der Spieler muss nun die Kontrolle über den Häuptling übernehmen, während er kämpft, um zu verhindern, dass der Covenant den Ring abfeuert. Schließlich tötet der Spieler den Propheten des Bedauerns, einen Anführer des Bündnisses, und verhindert, dass der Halo abgefeuert wird. Leider wird der Spieler, bevor er den Index, die Steuerung für das Abfeuern des Halos, wiedererlangen kann, vom Anführer der Sintflut, dem so genannten Gravemind, gefangen genommen. In einer Zwischensequenz sehen wir, wie der neue Arbiter zum Halo hinuntergeschickt wird, um den Index wiederzuerlangen, bevor der Anführer ihn zerstören kann. Als er jedoch eintrifft, werden er und seine Anhänger verraten und ihre ehemaligen Verbündeten beginnen anzugreifen. Hier muss der Spieler den Arbiter und seine Anhänger kontrollieren, während sie versuchen, dem Verrat und dem Hinterhalt zu entkommen. Der Arbiter wird schließlich ebenfalls vom Gravemind gefangen genommen und trifft sich mit dem Master Chief. Die beiden befreien sich vom Gravemind, dessen Flood-Anhänger nun ein riesiges Schiff des Bundes namens High Charity übernommen haben. Arbiter und Chief, die nun wieder vom Spieler kontrolliert werden, rennen zur Halo-Kontrolle, um den Covenant daran zu hindern, den Ring ein letztes Mal abzufeuern. Es gelingt ihnen, den Covenant zu stoppen, aber der Prophet der Wahrheit, der letzte ihrer Anführer, entkommt auf einem Raumschiff unverletzt. Cortana, der KI-Gefährte des Anführers, bleibt auf dem Halo zurück und verspricht, ihn zu zerstören, falls der Covenant jemals zurückkehren sollte. Der Häuptling und der Schiedsrichter trennen sich, der Häuptling versteckt sich auf einem fliehenden Schiff des Bundes, und der Schiedsrichter und seine Anhänger kehren zur High Charity zurück, um sie vor der Sintflut zu retten.
