Grignard-Reaktion

Die Zugabe des Grignard-Reagenzes zu einem Carbonyl verläuft typischerweise durch einen sechsgliedrigen Ringübergangszustand.

Bei sterisch gehinderten Grignard-Reagenzien kann die Reaktion jedoch durch Einzelelektronentransfer ablaufen.

Grignard-Reaktionen funktionieren nicht, wenn Wasser vorhanden ist; Wasser bewirkt eine schnelle Zersetzung des Reagenzes. Daher treten die meisten Grignard-Reaktionen in Lösungsmitteln wie wasserfreiem Diethylether oder Tetrahydrofuran (THF) auf, weil der Sauerstoff in diesen Lösungsmitteln das Magnesiumreagenz stabilisiert. Das Reagenz kann auch mit in der Atmosphäre vorhandenem Sauerstoff reagieren. Dadurch wird ein Sauerstoffatom zwischen die Kohlenstoffbasis und die Magnesiumhalogenidgruppe eingefügt. In der Regel kann diese Nebenreaktion dadurch begrenzt werden, dass die flüchtigen Lösungsmitteldämpfe die Luft über dem Reaktionsgemisch verdrängen. Chemiker können die Reaktionen jedoch in Stickstoff- oder Argonatmosphären durchführen. Bei Reaktionen in kleinem Maßstab haben die Lösungsmitteldämpfe nicht genügend Platz, um das Magnesium vor Sauerstoff zu schützen.

Grignard-Reagenzien werden durch die Einwirkung eines Alkyl- oder Arylhalogenids auf Magnesiummetall gebildet. Die Reaktion wird durch Zugabe des organischen Halogenids zu einer Magnesium-Suspension in einem Ether durchgeführt, der Liganden liefert, die zur Stabilisierung der Organomagnesiumverbindung erforderlich sind. Typische Lösungsmittel sind Diethylether und Tetrahydrofuran. Sauerstoff und protische Lösungsmittel wie Wasser oder Alkohole sind mit Grignard-Reagenzien nicht kompatibel. Die Reaktion läuft durch Einzelelektronentransfer ab.

R-X + Mg → R-X-- + Mg-+

R-X-- → R- + X-

X- + Mg-+ → XMg-

R- + XMg- → RMgX

Grignard-Reaktionen beginnen oft langsam. Zunächst gibt es eine Induktionsperiode, während der reaktives Magnesium den organischen Reagenzien ausgesetzt wird. Nach dieser Induktionszeit können die Reaktionen stark exotherm sein. Alkyl- und Arylbromide und -jodide sind häufige Substrate. Es werden auch Chloride verwendet, aber Fluoride sind im Allgemeinen nicht reaktiv, außer mit speziell aktiviertem Magnesium, wie z.B. Rieke-Magnesium.

Viele Grignard-Reagenzien wie Methylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid und Allylmagnesiumbromid sind im Handel in Tetrahydrofuran- oder Diethylether-Lösungen erhältlich.

Unter Verwendung des Schlenk-Gleichgewichts bilden Grignard-Reagenzien unterschiedliche Mengen von Diorganomagnesiumverbindungen (R = organische Gruppe, X = Halogenid):

2 RMgX _R2Mg + MgX2

Einführung

Es wurden viele Methoden entwickelt, um Grignard-Reaktionen zu initiieren, die nur langsam einsetzen. Diese Methoden schwächen die MgO-Schicht, die das Magnesium bedeckt. Sie setzen das Magnesium dem organischen Halogenid aus, um die Reaktion zu starten, die das Grignard-Reagenz ausmacht.

Zu den mechanischen Methoden gehören die Zerkleinerung der Mg-Stücke in situ, schnelles Rühren oder die Verwendung von Ultraschall (Beschallung) der Suspension. Als Aktivierungsmittel werden üblicherweise Jod, Methyliodid und 1,2-Dibromethan eingesetzt. Chemiker verwenden 1,2-Dibromethan, weil seine Wirkung durch die Beobachtung von Ethylenblasen überwacht werden kann. Außerdem sind die Nebenprodukte unschädlich:

Mg + BrC2H4Br → _C2H4 + MgBr2

Die Menge an Mg, die von diesen Aktivierungsmitteln verbraucht wird, ist in der Regel unbedeutend.

Durch die Zugabe einer kleinen Menge Quecksilberchlorid wird die Oberfläche des Metalls verschmolzen, so dass es reagieren kann.

Industrielle Produktion

Grignard-Reagenzien werden in der Industrie zur Verwendung vor Ort oder zum Verkauf hergestellt. Wie im Labormaßstab ist das Hauptproblem das der Initiierung. Als Initiator wird oft ein Teil einer früheren Charge von Grignard-Reagenz verwendet. Grignard-Reaktionen sind exotherm; diese Exothermität muss berücksichtigt werden, wenn eine Reaktion vom Labor auf die Produktionsanlage hochskaliert wird.

Reaktionen mit Carbonylverbindungen

Grignard-Reagenzien werden mit einer Vielzahl von Carbonylderivaten reagieren.

Die häufigste Anwendung ist die Alkylierung von Aldehyden und Ketonen, wie in diesem Beispiel:

Beachten Sie, dass die Acetalfunktion (ein maskiertes Carbonyl) nicht reagiert.

Solche Reaktionen beinhalten in der Regel eine saure Aufarbeitung auf Wasserbasis (wässrig), obwohl dies in Reaktionsschemata selten gezeigt wird. In Fällen, in denen das Grignard-Reagenz einem prochiralen Aldehyd oder Keton zugesetzt wird, kann das Felkin-Anh-Modell oder die Cram'sche Regel normalerweise vorhersagen, welches Stereoisomer sich bilden wird.

Reaktionen mit anderen Elektrophilen

Darüber hinaus werden Grignard-Reagenzien mit Elektrophilen reagieren.

Ein weiteres Beispiel ist die Herstellung von Salicylaldehyd (oben nicht dargestellt). Zunächst reagiert Bromethan mit Mg im Ether. Zweitens wandelt Phenol in THF das Phenol in Ar-OMgBr um. Drittens wird Benzol in Gegenwart von Paraformaldehyd-Pulver und Triethylamin hinzugefügt. Viertens wird die Mischung destilliert, um die Lösungsmittel zu entfernen. Dann wird 10% HCl hinzugefügt. Salicylaldehyd wird das Hauptprodukt sein, solange alles sehr trocken und unter inerten Bedingungen ist. Die Reaktion funktioniert auch mit Jodethan anstelle von Bromethan.

Bildung von Bindungen an B, Si, P, Sn

Das Grignard-Reagenz ist sehr nützlich für die Bildung von Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen.

Kohlenstoff-Kohlenstoff-Kupplungsreaktionen

An Kopplungsreaktionen kann auch ein Grignard-Reagenz beteiligt sein. Zum Beispiel reagiert Nonylmagnesiumbromid mit p-Chlorbenzoesäuremethylester unter Bildung von p-Nonylbenzoesäure in Gegenwart von Tris(acetylacetonato)eisen(III), oft symbolisiert als Fe(acac)₃, nach Aufarbeitung mit NaOH zur Hydrolyse des Esters, wie nachfolgend dargestellt. Ohne das Fe(acac)₃ würde das Grignard-Reagenz die Estergruppe über dem Arylhalogenid angreifen.

Für die Kopplung von Arylhalogeniden mit Aryl-Grignards ist Nickelchlorid in Tetrahydrofuran (THF) ebenfalls ein guter Katalysator. Zusätzlich ist ein wirksamer Katalysator für die Kopplung von Alkylhalogeniden Dilithiumtetrachlorcuprat (Li2CuCl4), das durch Mischen von Lithiumchlorid (LiCl) und Kupfer(II)-chlorid (CuCl2) in THF hergestellt wird. Die Kumada-Corriu-Kupplung ermöglicht den Zugang zu [substituierten] Styrolen.

Oxidation

Die Oxidation eines Grignard-Reagens mit Sauerstoff erfolgt über ein radikalisches Zwischenprodukt zu einem Magnesiumhydroperoxid. Die Hydrolyse dieses Komplexes ergibt Hydroperoxide und die Reduktion mit einem zusätzlichen Äquivalent des Grignard-Reagens ergibt einen Alkohol.

Eine Reaktion von Grignards mit Sauerstoff in Gegenwart eines Alkens ergibt einen ethylenverlängerten Alkohol. Diese sind bei der Synthese größerer Verbindungen nützlich. Diese Modifikation erfordert Aryl- oder Vinyl-Grignard-Reagenzien. Die Zugabe von nur dem Grignard und dem Alken führt zu keiner Reaktion, was zeigt, dass die Anwesenheit von Sauerstoff unerlässlich ist. Der einzige Nachteil ist die Anforderung von mindestens zwei Äquivalenten Grignard-Reagenz in der Reaktion. Dies kann durch die Verwendung eines dualen Grignard-Systems mit einem billigen reduzierenden Grignard-Reagenz wie n-Butylmagnesiumbromid gelöst werden.

Nukleophile aliphatische Substitution

Grignard-Reagenzien sind Nucleophile in nukleophilen aliphatischen Substitutionen, beispielsweise mit Alkylhalogeniden in einem Schlüsselschritt der industriellen Naproxen-Produktion:

Eliminierung

Bei der Boord-Olefinsynthese führt die Zugabe von Magnesium zu bestimmten β-Halogenethern zu einer Eliminierungsreaktion zum Alken. Diese Reaktion kann den Nutzen von Grignard-Reaktionen einschränken.

Die Grignard-Degradation war einst ein Werkzeug zur Strukturaufklärung (Aufklärung), bei der ein Grignard RMgBr, das aus einem Heteroarylbromid HetBr gebildet wurde, mit Wasser zu Het-H (Brom ersetzt durch ein Wasserstoffatom) und MgBrOH reagiert. Diese Hydrolysemethode ermöglicht die Bestimmung der Anzahl der Halogenatome in einer organischen Verbindung. Im modernen Sprachgebrauch wird der Grignard-Abbau bei der chemischen Analyse bestimmter Triacylglycerine verwendet.

Ein Beispiel für die Grignard-Reaktion ist ein Schlüsselschritt in der industriellen Produktion von Tamoxifen. (Tamoxifen wird derzeit für die Behandlung von Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs bei Frauen eingesetzt):

• Wittig-Reaktion
• Barbiere Reaktion
• Bodroux-Chichibabin-Aldehyd-Synthese
• Reaktion von Fujimoto-Belleau
• Organolithium-Reagenzien
• Sakurai-Reaktion