Perugia war eine umbrische Siedlung, taucht aber in der schriftlichen Geschichte erstmals als Perusia, eine der zwölf konföderierten Städte Etruriens, auf. Zum ersten Mal erwähnt wurde sie in dem von Livy verwendeten Bericht von Q. Fabius Pictor über die Expedition, die Fabius Maximus Rullianus 310 oder 309 v. Chr. gegen die Etrusker durchführte. Damals wurde ein dreißigjähriger Waffenstillstand vereinbart; 295 v. Chr. nahm Perusien jedoch am Dritten Samnitischen Krieg teil und wurde zusammen mit Volsinii und Arretium (Arezzo) auf die Suche nach Frieden im folgenden Jahr reduziert.
In den Jahren 216 und 205 v. Chr. unterstützte Perugia Rom im Zweiten Punischen Krieg. Bis 41-40 v. Chr., als Lucius Antonius (Bruder von Markus Antonius) im römischen Bürgerkrieg zwischen Markus Antonius und Octavian dort Zuflucht fand, ist nur wenig mehr bekannt. Ein Großteil des antiken Perugia wurde von Octavian (dem späteren Kaiser Augustus) nach einer langen Belagerung zerstört, und seine Senatoren wurden in den Tod geschickt. Eine Reihe von Bleigeschossen, die von Schleuderern verwendet wurden, sind in und um die Stadt herum gefunden worden. Die Stadt wurde niedergebrannt, wie uns berichtet wird, mit Ausnahme der Tempel von Vulcan und Juno. Die riesigen etruskischen Terrassenmauern können natürlich kaum gelitten haben. Danach durfte die Stadt mit dem Territorium im Umkreis von einer Meile von jedem, der kam, besetzt werden. Sie muss fast sofort wieder aufgebaut worden sein, denn es existieren mehrere Statuensockel, die mit den Worten "Augusto sacr(um) Perusia restituta" beschriftet sind. Die Stadt wurde jedoch erst 251-253 n. Chr. zu einer Colonia, als sie unter Kaiser C. Vibius Trebonianus Gallus als Colonia Vibia Augusta Perusia umgesiedelt wurde.
Perugia wird, außer von den Geographen, kaum erwähnt, bis es als einzige Stadt Umbriens Totila Widerstand leistete, der es 547 nach einer langen Belagerung, offenbar nach der Evakuierung der byzantinischen Garnison der Stadt, einnahm und die Stadt verwüstete. Die Verhandlungen mit den Belagerungstruppen fielen dem Bischof der Stadt, Herkulanus, als Vertreter der Stadtbevölkerung zu. Totila soll angeordnet haben, den Bischof zu häuten und zu enthaupten. Der heilige Herkulanus (Sant'Ercolano) wurde später der Schutzpatron der Stadt.
In der lombardischen Zeit spricht man von Perugia als einer der wichtigsten Städte der Tuscia. Im 9. Jahrhundert ging sie mit der Zustimmung Karls des Großen und Ludwigs des Frommen unter die Päpste; im 11. Jahrhundert setzte sich jedoch ihre Gemeinde durch, und viele Jahrhunderte lang führte die Stadt weiterhin ein unabhängiges Leben und kämpfte gegen viele der benachbarten Länder und Städte: Foligno, Assisi, Spoleto, Todi, Siena, Arezzo, usw. Im Jahre 1186 verlieh Heinrich VI., Kaiser des Heiligen Römischen Reiches, rex romanorum und zukünftiger Kaiser, der konsularischen Regierung der Stadt die diplomatische Anerkennung; danach erkannte Papst Innozenz III., dessen Hauptziel es war, den Herrschaften, die das Erbe des heiligen Petrus bildeten, staatliche Würde zu verleihen, die Gültigkeit der kaiserlichen Erklärung an und erkannte die etablierten bürgerlichen Praktiken mit Gesetzeskraft an.
Bei verschiedenen Gelegenheiten fanden die Päpste innerhalb seiner Mauern Asyl vor den Konflikten in Rom, und es war der Treffpunkt von fünf Konklaven (Perugia Papacy), darunter jene, die Honorius III. (1216), Clemens IV. (1285), Celestin V. (1294) und Clemens V. (1305) wählten; die päpstliche Präsenz war durch eine Friedenszeitregel zwischen den internen Rivalitäten gekennzeichnet. Doch Perugia hatte nicht den Willen, einfach nur den päpstlichen Interessen zu dienen, und akzeptierte nie die päpstliche Souveränität: Die Stadt übte früher eine Gerichtsbarkeit über die Mitglieder des Klerus aus. Außerdem wurde Perugia 1282 wegen eines neuen militärischen Konflikts gegen die Ghibellinen unabhängig von einem päpstlichen Verbot exkommuniziert. Auf der anderen Seite steht neben dem Bronzegreif von Perugia aus dem 13. Jahrhundert über der Tür des Palazzo dei Priori als welfisches Emblem der Löwe: Perugia blieb der Welfenpartei in den Kämpfen der Guelfen und Ghibellinen größtenteils treu. Diese vorherrschende Tendenz war jedoch eher eine anti-germanische und italienische politische Strategie. Die Präsenz der Anjou in Italien schien ein Gegengewicht zu den päpstlichen Mächten zu bieten: 1319 erklärte Perugia den Anjou zum Heiligen Ludwig von Toulouse zum "Beschützer der Souveränität der Stadt und des Palazzo dei Priors" und setzte seine Figur unter die anderen Schutzheiligen über dem reichen Portal des Palazzo dei Priori. In der Hälfte des 14. Jahrhunderts behauptete Bartholus von Sassoferrato, ein bekannter Jurist, dass Perugia weder auf kaiserliche noch auf päpstliche Unterstützung angewiesen sei. Zur Zeit von Rienzis unglücklichem Unterfangen, die Römische Republik wiederzubeleben, schickte Perugia 1347 zehn Botschafter, um ihm die Ehre zu erweisen; und als päpstliche Boten versuchten, sie durch ausländische Soldaten zu erzwingen oder Beiträge zu fordern, stießen sie auf heftigen Widerstand, der 1369 in einen offenen Krieg mit Papst Urban V. ausbrach; 1370 schloss die Adelspartei eine Vereinbarung zur Unterzeichnung des Vertrags von Bologna, und Perugia war gezwungen, einen päpstlichen Legaten zu akzeptieren; der Generalvikar des Kirchenstaates, Gérard du Puy, Abt von Marmoutier und Neffe von Papst Gregor IX., wurde jedoch 1375 durch einen Volksaufstand vertrieben, und seine Befestigung der Porta Sole wurde dem Erdboden gleichgemacht.
Der bürgerliche Frieden wurde im 14. Jahrhundert ständig durch Kämpfe zwischen der Partei, die das Volk (Raspanti) und den Adligen (Beccherini) vertrat, gestört. Nach der Ermordung von Biordo Michelotti, der sich zum Herrn von Perugia gemacht hatte, im Jahr 1398 wurde die Stadt zum Spielball der italienischen Kriege und ging an Gian Galeazzo Visconti (1400), an Papst Bonifatius IX. (1403) und an Ladislaus von Neapel (1408-14) über, bevor sie unter der Signoria des Condottiero Braccio da Montone (1416-24), der eine Konkordanz mit dem Papsttum erreichte, in eine Periode gesunder Regierungsführung eintrat. Nach den gegenseitigen Gräueltaten der Familien Oddi und Baglioni konzentrierte sich die Macht schließlich auf die Baglioni, die zwar keine Rechtsstellung besaßen, sich aber jeder anderen Autorität widersetzten, obwohl ihre blutigen internen Querelen am 14. Juli 1500 in einem Massaker gipfelten. Gian Paolo Baglioni wurde 1520 nach Rom gelockt und von Leo X. enthauptet; und 1540 wurde Rodolfo, der einen päpstlichen Legaten erschlagen hatte, von Pier Luigi Farnese besiegt, und die Stadt, die von seinen Soldaten erobert und geplündert worden war, wurde ihrer Privilegien beraubt. Nach den Entwürfen von Antonio da Sangallo dem Jüngeren "ad coercendam Perusinorum audaciam" (ad coercendam Perusinorum audaciam) wurde eine Zitadelle gebaut, die als Rocca Paolina bekannt ist, nach dem Namen von Papst Paul III.
Im Jahr 1797 wurde die Stadt von französischen Truppen erobert. Am 4. Februar 1798 wurde die Republik Tiberina gegründet, mit Perugia als Hauptstadt und der französischen Trikolore als Flagge. Im Jahr 1799 fusionierte die Republik Tiberina mit der Römischen Republik.
In den Jahren 1832, 1838 und 1854 wurde Perugia von Erdbeben heimgesucht. Nach dem Zusammenbruch der römischen Republik von 1848-49, als die Rocca teilweise abgerissen wurde, wurde sie im Mai 1849 von den Österreichern beschlagnahmt. Im Juni 1859 rebellierte das Volk gegen die weltliche Autorität des Papstes und setzte eine provisorische Regierung ein, aber der Aufstand wurde von den Truppen Pius IX. blutig niedergeschlagen. Im September 1860 wurde die Stadt schließlich zusammen mit dem übrigen Umbrien als Teil des Königreichs Italien vereinigt.
