Kerouac veröffentlichte in den 1940er Jahren einige Kurzgeschichten und Rezensionen in New Yorker Zeitschriften und Zeitungen. Er arbeitete kurzzeitig für die Zeitung seiner Heimatstadt, The Lowell Sun. Sein erster Roman, The Town and the City, wurde 1950 veröffentlicht. Für seinen zweiten Roman wollte Kerouac ein Buch über Geländefahrten und Trampen schreiben. Trampen war in den 1940er Jahren in Amerika sicherer als heute. Kerouac hörte auf und fing mehrmals an, dieses Buch neu zu schreiben. Kerouac wollte nicht einfach eine gewöhnliche Geschichte erzählen. Er wollte eine Vorstellung davon vermitteln, wie die Menschen, denen er begegnete, die Dinge durchdachten, und dies auch einander gegenüber zum Ausdruck bringen, zusammen mit dem, was sie taten und sagten. Er wusste auch, dass er mehr Erfahrungen brauchte, um eine bessere Geschichte zu erzählen.
Viele Erfahrungen kamen durch Kerouacs Freundschaft mit Neal Cassady. Cassady war ein gutaussehender, aufgeweckter junger Landstreicher mit einer Frau im Teenager-Alter namens Luanne Henderson. Cassady und Luanne hatten eine schwierige Beziehung, trennten sich und kamen viele Male wieder zusammen. Später heiratete er eine andere Frau namens Carolyn Robinson, die älter als Luanne war und ihn besser verstand, aber Carolyn und Cassady hatten auch Probleme. Kerouac war kurz verheiratet, mit seiner Freundin Edie Parker. Sie blieben nicht lange zusammen und wurden bald geschieden. Cassady brachte Kerouac, der nie einen Führerschein hatte, das Fahren bei, während Kerouac Cassady das Schreiben beibrachte.
Neal Cassady reiste quer durchs Land hin und her und fuhr gewöhnlich mit Autos wie Hudsons mit hoher Geschwindigkeit. Er suchte nach Jobs, neuen Erfahrungen und neuen Freunden. Kerouac begann, mit ihm zu reisen. Sie lebten in Städten wie Denver, San Francisco, Monterey und sogar Mexiko-Stadt und besuchten sie. Manchmal suchten sie auch nach Cassadys Vater, der Jahre zuvor verschwunden war. Kerouac wurde in Mexiko-Stadt krank, und Cassady ließ ihn im Krankenhaus zurück. Kerouac musste seinen eigenen Weg nach Hause finden. Er nahm dies sehr schwer und war wütend auf Cassady. Er vergab ihm später, als sie sich wieder trafen, und er machte Cassady zur Hauptfigur seines neuen Buches. Eine Arbeit, auf die Kerouac dank Cassady zurückgreifen konnte, war die eines Eisenbahnbremsers.
In den 1940er und 1950er Jahren nahmen viele Menschen stimulierende Drogen wie Benzedrin ein, um wach zu bleiben. Auch Jazzmusik war beliebt, und einige Jazzmusiker und Zuhörer rauchten Marihuana. Kerouac wurde von beiden Drogen beeinflusst, und sie veränderten die Art und Weise, wie er schrieb. Er begann, etwas zu schreiben, was er "Spontanprosa" nannte, wobei er Wörter auf ähnliche Weise notierte, wie ein Musiker ein Solo in einem Lied improvisiert. (Kerouac spielte keine Musikinstrumente, konnte aber gut singen und hatte viele der gleichen Instinkte wie ein Musiker). Sein neuer Schreibstil war vielen Menschen fremd und wurde sogar von einigen älteren Autoren und Kritikern als schlecht empfunden. Es dauerte sechs Jahre, bis Kerouac seinen zweiten Roman veröffentlichte.
Die Version von On the Road, die Kerouac schließlich zufrieden stellte, wurde 1951 über drei Wochen hinweg geschrieben. Sie wurde auf einer einzigen Rolle Fernschreibpapier getippt. Kerouac mochte es, auf Papierrollen zu schreiben, weil er nicht anhalten musste, um die Seiten zu wechseln. Er hatte gerade zum zweiten Mal geheiratet, und zwar mit Joan Haverty. Das Manuskript war Kerouacs Art, seiner neuen Frau seine Freundschaft mit Neal Cassady zu erklären. Die Erklärung war ein schöner Rohentwurf für einen Roman, aber sie half seiner Ehe nicht. Joan empfand Kerouacs ununterbrochene Arbeit an dem Manuskript als Besessenheit, und sie wollte nicht mit ihm verheiratet bleiben, nachdem das Manuskript fertig war. Sie wurden bald geschieden, da er mit seiner ersten Frau verheiratet war.
Der Herausgeber, der an The Town and the City arbeitete, fand das lange, rollenartige Manuskript schwer zu verstehen und noch schwieriger zu bearbeiten. Kerouacs Verleger lehnte den Roman ab, wie jeder andere Verleger, zu dem er ging. Auch an The Subterraneans, einem kürzeren Roman, den er in drei Nächten schrieb, über seine Romanze mit einer Afroamerikanerin war niemand interessiert. Eine solche Beziehung war in den 1950er Jahren in Amerika tabu. Kerouac fuhr fort zu schreiben, von Kurzgeschichten und Essays bis hin zu langen Romanen und sogar Poesie. Er versuchte sich an vielen verschiedenen Themen, hatte aber fast nichts veröffentlicht. Er arbeitete auch in verschiedenen Berufen, darunter als Bremser und Nachtwächter.
Es stellte sich heraus, dass Joan Haverty von Kerouac schwanger war, und sie gebar eine Tochter, Jan-Michelle. Kerouac leugnete zunächst, dass er der Vater war, aber ein Bluttest bewies später, dass dies wahrscheinlich war. Auch sie sah ihm immer ähnlicher, und er akzeptierte sie als sein Kind. Joan verklagte Kerouac auf Kindesunterhalt, aber er war krank und konnte zu der Zeit nicht arbeiten, und sie kassierte fast kein Geld. Kerouac sah Jan nur wenige Male, sprach aber öfter telefonisch mit ihr. Joan hielt sie meistens auseinander.