Calvins Macht war in seinen letzten Jahren sehr groß. Er war in der ganzen Welt als ein anderer Reformer als Martin Luther bekannt. Vor allem respektierten sich Luther und Calvin gegenseitig. Luther und der Zürcher Reformator Huldrych Zwingli dachten jedoch anders über die Eucharistie. Calvins Gedanken darüber ließen Luther glauben, dass Calvin mit Zwingli übereinstimmte. Zugleich war Calvin traurig, dass die Reformatoren nicht alle zusammen waren. Er versuchte, sie zusammenzubringen, indem er den Konsens Tigurinus unterzeichnete. Dies war eine Vereinbarung zwischen den Kirchen in Zürich und Genf.
Calvins grösste Hilfe für die englischsprachige Bevölkerung bestand darin, Marian im Exil in Genf Schutz zu gewähren. Er tat dies ab 1555. Mit dem Schutz der Stadt konnten sie ihre eigene reformierte Kirche unter John Knox und William Whittingham gründen. Später trugen sie viele von Calvins Ideen nach England und Schottland zurück. Am meisten interessierte Calvin jedoch der Versuch, sein Heimatland Frankreich zu verändern. Er half beim Bau von Kirchen, indem er Literatur verteilte und Pfarrer anbot. Zwischen 1555 und 1562 wurden über hundert Pfarrer nach Frankreich entsandt.
Innerhalb Genfs wollte Calvin vor allem ein Collège, eine Schule für Kinder, errichten. Ein Ort für den Bau der Schule wurde am 25. März 1558 ausgewählt. Sie wurde im folgenden Jahr am 5. Juni 1559 eröffnet. Sie wurde in zwei Teile geteilt. Der eine Teil war ein Gymnasium. Das Gymnasium wurde collège oder schola privata genannt. Der andere Teil war eine weiterführende Schule, die académie oder schola publica genannt wurde. In fünf Jahren gab es 1.200 Schülerinnen und Schüler im Gymnasium und 300 in der weiterführenden Schule. Aus dem Collège wurde später das Collège Calvin, eine der Vorbereitungsschulen des Genfer Kollegiums. Aus der académie wurde die Universität Genf.
Im Herbst 1558 erkrankte Calvin an Fieber. Er befürchtete, er könnte sterben, bevor er seine letzte Revision der Institute abgeschlossen hatte. Aus diesem Grund zwang er sich zur Arbeit. Die letzte Ausgabe wurde viel länger, deshalb nannte Calvin sie ein neues Werk. Es waren 21 Kapitel in der Ausgabe vor der letzten. In der letzten Ausgabe waren es jedoch 80. Das lag daran, dass das Material, das bereits vorhanden war, detaillierter war: Weitere Themen wurden nicht wirklich hinzugefügt. Bald nachdem es ihm besser ging, strapazierte er seine Stimme beim Predigen. Dadurch musste er heftig husten. Ein Blutgefäß in seiner Lunge platzte ihm auf. Sein Gesundheitszustand verschlechterte sich danach erheblich. Seine letzte Predigt hielt er am 6. Februar 1564 in St. Pierre. Am 25. April machte er sein Testament. In seinem Testament vermachte er seiner Familie und dem Collège ein wenig Geld. Einige Tage später besuchten ihn die Geistlichen der Kirche. Er starb an einer Septikämie. Dieser Abschied ist in Discours d'adieu aux ministres festgehalten. Er erinnerte sich an sein Leben in Genf. Calvin starb am 27. Mai 1564. Er war 54 Jahre alt. Am nächsten Tag wurde er in einem nicht gekennzeichneten Grab in der Cimetière de Plainpalais beigesetzt. Die Menschen sind sich nicht sicher, wo genau sich das Grab befindet. Im 19. Jahrhundert wurde jedoch ein Stein hinzugefügt, um ein Grab zu kennzeichnen, von dem man traditionell annahm, dass es das Grab Calvins sei.
