Hantuchová wurde 1989, im Alter von 15 Jahren, Profi-Tennisspielerin. Sie begann in Florida zu trainieren, ging aber dennoch zum Studium nach Bratislava in die Slowakei zurück. Im Jahr 2000 gewann sie ihr erstes WTA-Turnier, einen Titel im Doppel, den sie in Bratislava gewann. Im Jahr 2001 spielte sie bei den Australian Open ihr erstes Grand-Slam-Turnier. Hantuchová verlor in ihrem ersten Spiel in Australien gegen die russische Spielerin Anna Kournikova. Sie gewann jedoch das gemischte Doppelturnier mit dem tschechischen Spieler Leos Friedl. Hantuchová gewann ihren zweiten WTA-Doppelwettbewerb durch einen Sieg mit der russischen Spielerin Elena Bovina in Luxemburg. Sie beendete das Jahr unter den Top 100 und wurde von der Women's Tennis Association (WTA) als beste neue Spielerin des Jahres 2001 ausgezeichnet.
2002 verlor Hantuchová sowohl im Viertelfinale der Wimbledon-Meisterschaften als auch bei den US Open. Im Spiel gegen den Simbabwer Kevin Ullyett gewann sie jedoch das gemischte Doppel bei den Australian Open. Außerdem wurde sie Zweite im Doppel in Australien, wo sie mit der Spanierin Arantxa Sanchez Vicario spielte. Sie und Ullyett verloren in derselben Saison das Finale im gemischten Doppel in Wimbledon. Ihr erstes WTA-Einzelturnier gewann sie gegen die Schweizerin Martina Hingis beim Masters-Turnier in Indian Wells in Kalifornien. Außerdem gewann sie zwei weitere WTA-Doppel-Turniere in Florida und Connecticut in den Vereinigten Staaten. Beide Male gewann sie mit Arantxa Sanchez Vicario. Hantuchová beendete die Saison unter den Top 10 und wurde von der WTA als die am meisten verbesserte Spielerin 2002 ausgezeichnet. Im Januar 2003 war Hantuchová die fünftbeste Tennisspielerin der Welt. Im Juni 2008 ist dies das Beste, was sie bisher erreicht hat. Später im Jahr 2003 trennte sie sich von ihrem englischen Trainer Nigel Sears.
Sears trainierte Hantuchová erneut 2004 und 2005, wo sie das gemischte Doppel bei den French Open und den US Open gewann. Damit hatte sie alle vier Grand-Slam-Turniere im Mixed-Doppel gewonnen. Im Juni 2005 gewann sie zusammen mit der japanischen Spielerin Ai Sugiyama ein WTA-Tour-Doppel-Turnier in Birmingham, England. Dasselbe Paar belegte im Doppel-Finale der French Open den zweiten Platz. Hantuchová gewann ihren sechsten WTA-Doppeltitel im Oktober 2004 in Deutschland mit der Russin Anastasia Myskina.
Hantuchová und Sugiyama gewannen im März 2006 ein weiteres Doppelturnier, diesmal in Doha in Katar. Im April 2006 trennte sich Hantuchová schließlich endgültig von ihrem Trainer Sears. Im Mai 2006 gewann sie ihr achtes WTA-Doppelturnier im Mai 2006 in Rom in Italien, wiederum mit Ai Sugiyama. Im März 2007 gewann Hantuchová ihren zweiten WTA-Tour-Titel im Einzel, wobei sie Svetlana Kuznetsova in Indian Wells erneut schlug. Im Oktober 2007 gewann sie ihren dritten Einzel-Tour-Titel und schlug die Schweizerin Patty Schnyder in Linz (Österreich). Hantuchová verlor im Halbfinale der Australian Open 2008 gegen die serbische Spielerin Ana Ivanović. Sie verlor auch in der zweiten Runde in Wimbledon im Juni 2008. Seit der Halbfinalteilnahme ist Hantuchová bei keinem der Grand-Slam-Turniere über die vierte Runde hinausgekommen.
Hantuchová hat auch für die Slowakei in einem internationalen Tennisturnier namens Fed Cup Tennis gespielt. Bis Juli 2011 hat sie 44 Spiele bestritten und 29 davon gewonnen. Sie half der Slowakei 2002, den Fed-Cup zu gewinnen. Im Jahr 2004 spielte sie für die Slowakei bei den Olympischen Spielen in Athen (Griechenland). Sie wird vom Sportbekleidungsunternehmen Nike und dem Schlägerhersteller Prince gesponsert. Bis Oktober 2011 hat sie über 7,9 Millionen Dollar aus dem Tennisspiel gewonnen. Sie ist die erste slowakische Frau, die allein bei Tennisturnieren so viel Geld gewonnen hat.
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