Die Mündung des Don ist seit der Antike von großer Bedeutung. Sie war aus kulturellenGründen und für den Handelwichtig. Die griechischeKolonieTanais war dort, und auch das genuesischeFortTana. Später errichtete das Osmanische Reichdort eine Festung. Diese Festung erhielt den Namen Asow.
Rostow am Don wurde 1749 gegründet. In jenem Jahr wurde am Don ein Zollhaus gebaut. Später folgte eine große Festung. Sie wurde nach dem HeiligenDimitrij von Rostow benannt. Dimitrij von Rostow war ein Bischofaus der alten Nordstadt Rostow der Große. Mit der Zeit wurde die Bedeutung der Festung Asow immer geringer. Die Siedlung in der Nähe der Festung wurde wichtiger als die Festung. Sie war das Handelszentrum der Region. Im Jahre 1796 erhielt diese Siedlung die Stadtrechte und wurde in Rostow am Don umbenannt.
Der Don, nach dem die Stadt benannt ist, ist eine wichtige Schifffahrtsstraße. Er verbindet den Südwesten Russlands mit den Regionen im Norden. Rostow am Don ist ein wichtiger Flusshafen sowohl für die Personen- als auch für die Industrieschifffahrt. Mit einer so guten geographischenLage wuchs die Stadt schnell. Sie ist die am stärksten industrialisierte Stadt Südrusslands. Aus diesem Grund verursachte die Stadt während des Bürgerkriegsein großes Problem zwischen den Weißenund den Bolschewiken. Bis 1928 wurde die Gebietsregierung von der alten Kosakenhauptstadt Nowotscherkassk nach Rostow verlegt. Die nahe gelegene armenischeStadt Nor Nachitschewan wurde ein Teil der Stadt.
In den Sowjetjahren zerstörten die Bolschewiki zwei der wichtigsten WahrzeichenRostows - die St.-Alexander-Newski-Kathedrale (1908) und die St.-George-Kathedrale in Nachitschewan (1783-1807). Ein Großteil der Stadt wurde von den deutschenTruppenzerstört, die dreimal - 1918, 1941 und 1942 - die Kontrolle über die Stadt übernahmen. Heute ist der bemerkenswerteste Teil der historischenStadt die sehr große, von Konstantin Thon entworfene Mariä-Geburt-Kathedrale (1860-87).
Die Stadt war auch die Heimat von Russlands bekanntestem SerienmörderAndrej Chikatilo, aber er wurde nicht wirklich dort geboren.
Rostow am Don hat in den letzten Jahren ein starkes Wirtschaftswachstum verzeichnet. Das liegt zum Teil daran, dass die russische Wirtschaft stärker wird. Viele neue Unternehmenhaben ihren Hauptsitzin der Stadt errichtet. Die Menschen, die in der Stadt leben, verdienen mehr Geld als in der Vergangenheit. Die Stadt wandelt sich von einem Ort, der durch den Zusammenbruch des Kommunismus indie Vergangenheit zurückgedrängt wurde, zu einer modernen, industriellen und technikreichenStadt.