Zu Beginn des Films führt die U.S. Army 1957 in Nevada Waffentests durch. Dann wird enthüllt, dass die Sowjets die Kontrolle über einen Teil der Armee übernommen und einige Sicherheitsleute erschossen haben. Eine Gruppe sowjetischer Männer und die Agentin Irina Spalko ziehen dann Indiana Jones aus dem Auto und zwingen ihn, ein Objekt zu holen, das er vor zehn Jahren gefunden hat. Er findet die Kiste und versucht zu entkommen, aber sein Freund Mac wendet sich gegen ihn. Nach seiner Flucht findet er sich in einer gefälschten Stadt wieder. Daraufhin lässt die U.S. Army eine Atombombe explodieren. Jones gerät in einen Kühlschrank und überlebt nur knapp.
Da Jones lange Zeit mit Mac befreundet war, glaubt die US-Regierung, dass Jones ein Kommunist sein könnte. Am nächsten Tag am Marshall College (wo Jones unterrichtet) informiert ihn der leitende Dekan, dass er "beurlaubt" ist und dass der Dekan zurückgetreten ist, um Jones zu schützen. Jones packt seine Koffer und verlässt New York. Bevor er jedoch gehen kann, kommt ein junger Mann namens Mutt Williams zu ihm und zeigt ihm einen Brief. Williams sagt, dass Harold Oxley, einer von Jones' alten Freunden, entführt worden sei. Später entführen diese Leute Williams' Mutter Mary und werden sie beide töten, wenn der Kristallschädel nicht gefunden werden kann.
Jones liest den Brief und das Rätsel und sagt, dass Oxley sich auf Cuzco, Peru, bezog. Jones und Williams fliegen dorthin, wo Jones erfährt, dass Oxley vor ein paar Monaten in ein Gefängnis gesteckt wurde. Im Gefängnis kratzte Oxley einige Zeichnungen aus. Jones und Williams machen sich auf den Weg zu einer Grabstätte, an der, wie sie glauben, Francisco de Orellana begraben liegt; die Legende erzählt, dass er den Kristallschädel gefunden hat, aber nie gefunden wurde. Sie finden den Schädel und kommen nur hoch, um Mac und einige Sowjets zu finden, die Waffen auf sie richten.
Sie alle fliegen zu einem neuen Lager im Dschungel. Spalko erzählt Jones, dass sie glaubt, dass der Schädel von Außerirdischen hergestellt wurde und dass er große Macht besitzt. Dort findet Jones heraus, dass "Mary Williams" in Wirklichkeit Marion Ravenwood, seine alte Geliebte, ist. Er findet auch Oxley, der den Verstand verloren hat und nicht in der Lage ist, einen ganzen Satz zu sprechen. Jones findet heraus, was Oxley sagt. Als die Sowjets und Jones herausfinden, wohin sie gehen sollen, legt Williams ein Feuer und versucht, sie zur Flucht zu bewegen. Jones und Ravenwood fallen in Treibsand und beginnen zu sinken. Als sie sinken, erzählt Ravenwood Jones, dass Williams in Wirklichkeit Henry Jones III heißt und dass er der Sohn von Jones ist. Williams benutzt eine Schlange, um sie aus dem Sandkasten zu befreien. Sie werden wieder gefangen genommen.
Am nächsten Tag fangen die Sowjets an, den Wald zu zerstören, während sie versuchen, den Tempel des Aktor zu erreichen, das Gebiet, auf das Oxley hinwies. Jones macht seine Seile los, übernimmt eines der Autos und beginnt eine lange Dschungelverfolgungsjagd. Am Ende finden sie das Gebiet, den Ort, an den der Kristallschädel zurückgebracht werden sollte. Mac schließt sich der Gruppe als ein guter Kerl wieder an, aber in Wirklichkeit war er immer noch nicht gut und hinterließ kleine blinkende rote Lichter als Spur, damit die langsameren Sowjets herausfinden können, wo Jones und seine Gruppe waren.
In einem Kammergrab finden Jones und seine Gruppe 13 Kristallskelette, von denen einem ein Schädel fehlt. Spalko nimmt den Schädel von Oxley weg und legt ihn zurück. Der Tempel beginnt zu bröckeln. Spalko will alles in der Welt wissen, aber bald weiß sie zu viel und explodiert. Jones und seine Gruppe beginnen zu fliehen. Jones bleibt stehen, um zu versuchen, Mac zu holen, aber Mac sagt, es sei in Ordnung, und lässt sich mitnehmen. Nachdem Jones den Tempel verlassen hat, sieht er, wie der Tempel einstürzt und sich als fliegende Untertasse entpuppt. Zurück zu Hause wird Jones der stellvertretende Dekan des Marshall College. Er und Ravenwood heiraten.
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